陳志鳳 黃俐婷 丁月琴

[摘要] 新生兒異戊酸血癥缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，早期診斷困難，如若不及早診治，代謝產(chǎn)物蓄積導(dǎo)致多系統(tǒng)損害，致殘率及致死率極高。本文回顧我院新生兒科2020年2月8日收治的1例異戊酸血癥新生兒的基本情況、發(fā)病經(jīng)過(guò)、治療過(guò)程、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及串聯(lián)質(zhì)譜及氣相質(zhì)譜結(jié)果等，分析新生兒異戊酸血癥的臨床特點(diǎn)及注意事項(xiàng)等，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)新生兒異戊酸血癥的認(rèn)識(shí)。遇到患兒納差、嘔吐、嗜睡、昏迷、抽搐、代謝性酸中毒、酮癥、高血氨、低鈣、高血糖、白細(xì)胞降低、血小板減少等多種表現(xiàn)，或用其他疾病無(wú)法解釋時(shí)，應(yīng)考慮到異戊酸血癥的可能，盡早作串聯(lián)質(zhì)譜及氣相質(zhì)譜技術(shù)檢查，以早期診斷、早期治療，減少病死率及傷殘率。

[關(guān)鍵詞] 異戊酸血癥;串聯(lián)質(zhì)譜法;新生兒篩查;遺傳性疾病

[中圖分類(lèi)號(hào)] R722.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] C? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）33-0162-03

[Abstract] Neonatal isovaleric acidemia（IVA） lacks specific clinical manifestations and early diagnosis is difficult. If IVA is not diagnosed and treated as early as possible，the accumulation of metabolites will lead to multi-system damage，with extremely high disability rate and mortality rate. In this paper，the basic condition，onset course，treatment process，laboratory examination results，tandem mass spectrometry and gas phase mass spectrometry results were reviewed in a newborn with IVA admitted to our hospital′s neonatal department on February 8，2020. The clinical characteristics and precautions of neonatal IVA were analyzed in order to improve clinicians′ understanding of neonatal IVA. If the child develops anorexia，vomiting，lethargy，coma，convulsion，metabolic acidosis，ketosis，hyperammonia，low calcium，hyperglycemia，leukopenia，thrombocytopenia and other manifestations，or when other diseases cannot be explained，the IVA should be considered，and tandem mass spectrometry and gas phase mass spectrometry should be carried out as soon as possible to make early diagnosis and treatment to reduce mortality and disability rate.

[Key words] Isovaleric acid; Tandem mass spectrometry; Neonatal screening; Hereditary disease

異戊酸血癥（Isovaleric acidemia，IVA）又稱(chēng)為戊酰輔酶A脫氫酶缺乏癥，屬于有機(jī)酸代謝病，是一種罕見(jiàn)的遺傳代謝性疾病。該病起病隱匿，缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，常以喂養(yǎng)困難、嘔吐等消化道癥狀為首發(fā)癥狀，加上易合并中性粒細(xì)胞和血小板降低，極易被誤診為急性消化道疾病及感染性疾病，對(duì)早期診斷治療造成困難。而且新生兒期發(fā)病的急性型，往往病情進(jìn)展迅猛，若不及時(shí)診治，代謝產(chǎn)物蓄積，往往導(dǎo)致多系統(tǒng)損害，致殘率及致死率極高。近年來(lái)，串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（MS-MS）及氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析技術(shù)（GC-MS）已廣泛應(yīng)用于新生兒遺傳代謝性疾病篩查。本文回顧我院新生兒科2020年2月8日收治的1例異戊酸血癥新生兒的基本情況、發(fā)病經(jīng)過(guò)、治療過(guò)程及輔助檢查結(jié)果，分析新生兒異戊酸血癥的臨床特點(diǎn)及注意事項(xiàng)等，以提高臨床醫(yī)生對(duì)新生兒異戊酸血癥的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患兒，男，16 d，因“納差5 d”于2020年2月8日入院?；純簽镚2P2，胎齡37周，因其母“瘢痕子宮”剖宮產(chǎn)出生，出生體重1.93 kg，出生無(wú)窒息史，阿氏評(píng)分1 min和5 min均為9分。其母40歲，與前夫育有一子，現(xiàn)13歲，體健;2019年初孕7+周“稽留流產(chǎn)”1次（現(xiàn)任丈夫）;本孕合并妊娠期糖尿病。父母非近親結(jié)婚，否認(rèn)家族遺傳代謝病史。患兒生后因“足月小樣兒、高膽紅素血癥”于我院新生兒科住院7 d，出院時(shí)反應(yīng)呼吸消化正常，吮奶40 mL/次，吸吮有力，出院體重2.01 kg。出院后純母乳喂養(yǎng)，生后第10天出現(xiàn)納差、反應(yīng)差，漸加重，間有尖叫，無(wú)發(fā)熱，無(wú)嘔吐、腹脹。入院查體：體重1.85 kg，神清，反應(yīng)低下，散發(fā)異常體味，皮膚輕度黃染，皮下脂肪菲薄，前囟平軟，唇紅，頸軟。呼吸不促，雙肺未聞及啰音。心率120次/min，心音正常，心律整齊。腹平軟，肝右肋下1 cm可觸及，質(zhì)軟，腸鳴音正常，四肢肌張力減低。吸吮、覓食反射減弱。入院查血常規(guī)：白細(xì)胞 1.80×109/L，中性粒細(xì)胞0.21×109/L，血紅蛋白108 g/L，血小板4×109/L，CRP<5 mg/L;血?dú)馐綛E-8.5 mmol/L，余正常;血氨52.6 μmol/L，血乳酸0.7 mmol/L，血糖4.1 mmol/L;生化示CO2 17.2 mmol/L，余肝功、腎功、電解質(zhì)大致正常;心功酶CK 205.6 U/L，CKMB 85.4 U/L。床邊顱腦B超檢查未見(jiàn)異常。入院診斷：1.新生兒納差查因：敗血癥？遺傳代謝性疾?。?.足月小樣兒。

入院后予禁食、抗感染、輸血小板、免疫球蛋白等治療，第2天患兒反應(yīng)好轉(zhuǎn)，復(fù)查白細(xì)胞2.11×109/L，中性粒細(xì)胞0.39×109/L，血紅蛋白77 g/L，血小板71×109/L，予輸注濃縮紅細(xì)胞治療。入院第3天注食水解奶，12 h后出現(xiàn)反應(yīng)差、腹脹、尖叫、肢體抖動(dòng)、呼吸不規(guī)則、皮膚花斑紋，予禁食、吸氧、肌注苯巴比妥、美羅培南加強(qiáng)抗感染，查尿酮體1.5 mmol/L（+），床邊振幅整合腦電圖提示中度異常腦電圖?；純河挟惓ｓw味，注食水解奶后病情急速惡化，高度考慮存在遺傳代謝性疾病，故留取干血濾紙片、尿滲透濾紙片，送廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心行串聯(lián)質(zhì)譜及氣相質(zhì)譜檢測(cè)。第4天家屬要求轉(zhuǎn)廣州上級(jí)醫(yī)院診治，考慮患兒呼吸不規(guī)則，路途風(fēng)險(xiǎn)大，予氣管插管轉(zhuǎn)運(yùn)呼吸機(jī)輔助通氣下轉(zhuǎn)院。患兒轉(zhuǎn)院后予呼吸機(jī)輔助通氣、輸血漿、禁食、能量支持治療。外院復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞 1.75×109/L，血紅蛋白 98 g/L，血小板50×109/L;復(fù)查血氨326 μmol/L;次日再次復(fù)查血氨為707 μmol/L。轉(zhuǎn)院次日串聯(lián)質(zhì)譜及氣相質(zhì)譜結(jié)果：（血）異戊酰肉堿顯著增高，伴游離肉堿降低，提示異戊酸血癥;（尿）異戊酰甘氨酸顯著增高，提示異戊酸血癥;乳酸、2-羥基丁酸、丙酮酸、3-羥基丁酸及3-羥基異丁酸增高，提示酮尿。外院送中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院串聯(lián)質(zhì)譜分析結(jié)果提示異戊酸血癥、2-甲基丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥，并伴嚴(yán)重肉堿缺乏。轉(zhuǎn)院第3天家屬因患兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷嚴(yán)重，預(yù)后差，放棄治療，2 d后死亡。

2 討論

異戊酸血癥（IVA）的發(fā)病率因地區(qū)而異，德國(guó)為1/67 000，美國(guó)為1/250 000，我國(guó)約為1/90 000[1-3]。IVA的發(fā)病機(jī)制為亮氨酸代謝過(guò)程中由于異戊酰輔酶A脫氫酶（Isovaleryl-CoA dehydrogenase，IVD）缺乏，導(dǎo)致異戊酸及其代謝產(chǎn)物在腦、肝、腎、心臟、骨髓等重要臟器內(nèi)堆積，造成嚴(yán)重功能損害。本病分為急性、慢性間歇性?xún)煞N類(lèi)型。急性型常于新生兒期發(fā)病，出生時(shí)往往正常，生后1～14 d出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、嘔吐、嗜睡、抽搐等，因異戊酸增高而出現(xiàn)特征性的“汗腳味”[4]。需要注意的是，戊二酸尿癥Ⅱ型亦有類(lèi)似汗腳異味。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，除了遺傳代謝性疾病常有的代謝性酸中毒、低血糖、高血氨、高乳酸外，還易伴有全血細(xì)胞減少。血串聯(lián)質(zhì)譜和尿氣相質(zhì)譜發(fā)現(xiàn)，異戊酰肉堿和異戊酰甘氨酸顯著增高，可臨床診斷本病;進(jìn)一步基因檢測(cè)到IVD基因突變可明確診斷。而慢性間歇型首次發(fā)作多在1歲以?xún)?nèi)，常因感染或攝入高蛋白誘發(fā)。本病預(yù)后不良，新生兒期急性型病例半數(shù)以上死亡[5]。

本病例患兒出生時(shí)正常，生后第10天發(fā)病，主要表現(xiàn)為納差、反應(yīng)差，注食水解奶后病情急速惡化，伴有異常體味，結(jié)合串聯(lián)質(zhì)譜及氣相質(zhì)譜檢測(cè)結(jié)果，臨床診斷急性型異戊酸血癥明確。本病例患兒入院時(shí)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)顯著降低，而且當(dāng)時(shí)并無(wú)代謝性酸中毒、高血氨、高乳酸、低血糖等提示代謝性疾病的異常指標(biāo)，臨床雖有考慮代謝性疾病的可能，但仍?xún)A向于敗血癥等重癥感染，加強(qiáng)抗感染治療。此患兒注食水解奶后病情急速惡化，并且出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害的表現(xiàn)，結(jié)合異常體味，臨床高度考慮存在遺傳代謝性疾病。轉(zhuǎn)院后外院兩次復(fù)查血氨進(jìn)行性升高，亦支持診斷遺傳代謝性疾病。后聯(lián)合應(yīng)用串聯(lián)質(zhì)譜和氣相質(zhì)譜技術(shù)，確診異戊酸血癥。但因IVD蛋白缺陷時(shí)，異戊酰輔酶A 及其毒性代謝產(chǎn)物異戊酰甘氨酸、異戊酰肉堿、3-羥基異戊酸及4-羥基異戊酸等在體內(nèi)大量積聚，導(dǎo)致體內(nèi)多臟器功能損傷。異常蓄積的代謝產(chǎn)物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用最為明顯。研究發(fā)現(xiàn)，IVA患兒的顱腦病變以蒼白球和中腦髓質(zhì)損傷、胼胝體變薄、腦萎縮等表現(xiàn)最為常見(jiàn)。另外，代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)所導(dǎo)致的腦細(xì)胞損傷，以及異戊酸等代謝產(chǎn)物對(duì)大腦皮層細(xì)胞中Na+-K+-ATP酶通道活性的顯著抑制導(dǎo)致線(xiàn)粒體能量代謝障礙，嚴(yán)重?fù)p害腦功能[6]。本例患兒就是因神經(jīng)系統(tǒng)損傷嚴(yán)重，家屬最終放棄治療。

該病起病隱匿，缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，常以喂養(yǎng)困難、嘔吐等消化道癥狀為首發(fā)癥狀，加上易合并中性粒細(xì)胞和血小板降低，極易被誤診為急性消化道疾病及感染性疾病，對(duì)早期診斷治療造成困難。新生兒期發(fā)病的急性型，病情進(jìn)展迅猛，若不及時(shí)診治，代謝產(chǎn)物蓄積，往往導(dǎo)致多系統(tǒng)損害，致殘率及致死率極高[1]。臨床上若能早期診斷IVA患兒，早期限制天然蛋白質(zhì)攝入，補(bǔ)充去除亮氨酸的特殊配方奶粉，將可有效預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，改善預(yù)后。若患兒已進(jìn)入急性發(fā)作期，即應(yīng)以生命管理為主，靜脈滴注左卡尼汀，補(bǔ)充甘氨酸及B族維生素，并予糾酸、止驚等對(duì)癥治療。同時(shí)需補(bǔ)充特殊配方奶粉以保證蛋白能量攝入，并監(jiān)測(cè)患兒營(yíng)養(yǎng)發(fā)育狀況[7]。

近年來(lái)，新生兒篩查技術(shù)的不斷進(jìn)步，不僅提高了篩查工作的效率，同時(shí)也降低了臨床的漏診率和誤診率。1966 年Tanaka 等[8]采用氣相色譜質(zhì)譜分析法及尿液有機(jī)酸分析技術(shù)診斷首例異戊酸血癥。串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（MS-MS）可同時(shí)檢測(cè)包括氨基酸、有機(jī)酸和脂肪酸代謝異常在內(nèi)的幾十種遺傳代謝病，目前已廣泛應(yīng)用于很多國(guó)家[9-11]。MS-MS技術(shù)已經(jīng)使得許多患兒受益于早期發(fā)現(xiàn)而得到及時(shí)干預(yù)治療。我國(guó)雖然尚未將MS-MS技術(shù)定為國(guó)家法定的新生兒疾病篩查技術(shù)，但近年來(lái)很多經(jīng)濟(jì)較為發(fā)達(dá)的地區(qū)已廣泛應(yīng)用，呈蓬勃發(fā)展之勢(shì)[12-13]。需要注意的是，MS-MS雖然敏感性高，但針對(duì)部分遺傳代謝病的假陽(yáng)性率亦較高，需要?dú)庀嗌V-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（GC-MS）驗(yàn)證及鑒別。遺傳代謝性疾病多缺乏特異性的臨床癥狀和體征，亦無(wú)特異性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，發(fā)病急，猝死率高[14-15]。伴隨著我國(guó)質(zhì)譜設(shè)備更新?lián)Q代，信息軟件快速發(fā)展，以及醫(yī)療篩查項(xiàng)目的持續(xù)拓展，MS-MS技術(shù)在新生兒疾病篩查領(lǐng)域中的普及應(yīng)用，很多既往被認(rèn)為是“不治之癥”的疾病終將成為可治之疾。

臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)新生兒異戊酸血癥的認(rèn)識(shí)。遇到新生兒或嬰幼兒同時(shí)出現(xiàn)納差、嘔吐、嗜睡、昏迷、抽搐、代謝性酸中毒、酮癥、高血氨、低鈣、高血糖、白細(xì)胞降低、血小板減少等多種表現(xiàn)時(shí)，或用其他疾病無(wú)法解釋時(shí)，應(yīng)考慮到異戊酸血癥的可能，盡早作串聯(lián)質(zhì)譜和氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)檢查，以早期診斷、早期治療，減少病死率及傷殘率。

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（收稿日期：2020-12-12）