鄭沁鈊 鄭宓 張瑜 王頌 鄢琳

[摘要] 目的 以循證方法評價(jià)雙黃連注射液臨床上用于病毒性肺炎的療效及安全性。 方法 檢索萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，收集1990—2020年雙黃連注射劑治療病毒性肺炎的相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與剔除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，按Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)選擇分析模型，采用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的revman5.3軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共納入11篇中文文獻(xiàn)，包括1261例患者，治療組660例，對照組601例。Meta分析結(jié)果顯示，雙黃連注射劑治療組在退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、平喘時(shí)間及治療總有效率等方面均優(yōu)于對照組。 結(jié)論 雙黃連注射劑用于治療病毒性肺炎療效肯定，安全性高，預(yù)后良好，不良反應(yīng)較少。

[關(guān)鍵詞] 雙黃連;病毒性肺炎;Meta分析;療效;安全性

[中圖分類號] R286.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）33-0129-05

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of the Shuanghuanglian injection for clinical viral pneumonia by the evidence-based method. Methods Literatures related to the treatment of viral pneumonia by the Shuanghuanglian injection from the 1990 to 2020 were collected from the Wanfang Data Knowledge Service Platform， VIP Chinese Science and Technology Periodical Full-text Database， China National Knowledge Internet （CNKI） and China Biomedical Database. Literatures were screened according to inclusion criteria and exclusion criteria， and the literature quality was evaluated according to the Jadad scoring criteria. The heterogeneity test was used to select the analysis model， and the Meta-analysis was performed with the revman 5.3 software provided by the Cochrane collaboration. Results A total of 11 Chinese literatures were included， including 1261 patients， of whom 660 were in the treatment group and 601 in the control group. The Meta-analysis showed that the Shuanghuanglian injection group was superior to the control group in the fever abatement time， cough disappearance time， pulmonary rales disappearance time， anti-asthmatic time and total effective rate. Conclusion The Shuanghuanglian injection has definite curative effect in treating viral pneumonia， with high safety， good prognosis and few adverse reactions.

[Key words] Shuanghuanglian; Viral pneumonia; Meta-analysis; Effect; Safety

病毒性肺炎（Viral pneumonia，VP）是由病毒侵襲肺部引起的感染性炎癥，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無滿意療效[1-2]。中藥抗病毒應(yīng)用日漸廣泛，中藥注射劑在中醫(yī)急癥治療成為業(yè)界關(guān)注焦點(diǎn)[3-4]，有關(guān)中藥注射劑的安全性和有效性的研究因中藥成分和質(zhì)量的復(fù)雜性難以作為臨床安全有效的循證評估[5-9]。Meta分析中文譯為“薈萃分析”是一種循證醫(yī)學(xué)評價(jià)方法，對獨(dú)立研究的結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，被醫(yī)學(xué)領(lǐng)域系統(tǒng)評價(jià)廣泛采用[10-11]，用于藥物臨床評價(jià)更為全面、系統(tǒng)、可靠。雙黃連注射劑的主要成分金銀花、連翹、黃芩，三味藥均屬清熱藥，金銀花宣散升發(fā)，連翹、黃芩善清火熱;三味藥相須配伍，共奏清熱宣肺之功。臨床研究表明用于病毒性肺炎療效確切，不良反應(yīng)少，但缺乏系統(tǒng)評價(jià)作為循證依據(jù)。本研究通過Meta分析評價(jià)雙黃連注射劑用于病毒性肺炎的療效，為臨床評價(jià)提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫，中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI），中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫收集雙黃連注射劑治療病毒性肺炎的文獻(xiàn)。以“雙黃連注射劑”O(jiān)R“雙黃連注射液”O(jiān)R“雙黃連粉針劑”O(jiān)R“注射用雙黃蓮”AND“病毒性肺炎”為關(guān)鍵詞，以1990年至今為檢索年限。查閱已檢索文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，查閱相關(guān)引用文獻(xiàn)或聯(lián)系文獻(xiàn)作者詢問未發(fā)表相關(guān)文獻(xiàn)，擴(kuò)大檢索范圍，減小偏倚。

1.2 納入與剔除標(biāo)準(zhǔn)

符合下列條件的文獻(xiàn)被納入：①受試者按指南診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為病毒性肺炎;②雙黃連注射劑治療病毒性肺炎的隨機(jī)對照試驗(yàn);③主要測量指標(biāo)為退熱時(shí)間，癥狀體征改善天數(shù)、總有效率等;④以雙黃連注射劑與其他抗病毒性肺炎藥物療效的同期比較為干預(yù)措施;⑤組間均衡較好，具有可比性。

符合下列條件的文獻(xiàn)將被剔除：①雙黃連注射劑治療病毒性肺炎的非隨機(jī)對照試驗(yàn);②受試者無明顯診斷標(biāo)準(zhǔn)的;③受試者診斷為肺炎的病機(jī)由病毒以外其他原因?qū)е碌?④治療措施采用了除靜脈給藥以外的其他給藥方式;⑤由同一作者重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

閱讀全文采用修改后Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)研究文獻(xiàn)，根據(jù)隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出四個(gè)方面評價(jià)研究文獻(xiàn)。得分1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量，只納入Jadad得分>1的文獻(xiàn)，具體的評分標(biāo)準(zhǔn)見表1。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manage5.3軟件進(jìn)行Meta分析。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，當(dāng)各研究文獻(xiàn)間具有足夠的同質(zhì)性，即當(dāng)P≥0.05，I2<50%時(shí)選擇固定效應(yīng)模型，否則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析結(jié)果用森林圖展示，通過森林圖能直觀看到各個(gè)研究之間的差異情況。使用漏斗圖分析研究是否存在發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

初步檢索數(shù)據(jù)庫共收集相關(guān)文獻(xiàn)34篇，排除綜述類文獻(xiàn)，以及研究對象為非人的試驗(yàn)，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立對資料進(jìn)行質(zhì)量評分，最終有11篇文獻(xiàn)納入分析，共包含1261例患者，治療組660例，對照組601例。

2.2 提取資料數(shù)據(jù)

11篇納入研究文獻(xiàn)中僅有1篇提及使用隨機(jī)數(shù)字法，所有文獻(xiàn)在隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出方面均未提及，均為低質(zhì)量文獻(xiàn)。提取所需資料數(shù)據(jù)，包括作者、發(fā)表年份、隨機(jī)對照情況等，具體納入研究基本特征見表1。

2.3 合并分析

2.3.1 退熱時(shí)間? 納入研究的11篇文獻(xiàn)中，有7篇文獻(xiàn)[13-15，18-19，20，22]報(bào)道了退熱時(shí)間，包括治療組419例，對照組364例。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=97%，P<0.00001，差異較為顯著，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，直觀得出[WMD=-0.75，95%CI（-1.50，-0.04）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.87，P=0.04）。該分析結(jié)果表明雙黃連注射劑用于病毒性肺炎退熱療效優(yōu)于對照組。見圖1。

2.3.2 咳嗽消失時(shí)間? 納入研究的文獻(xiàn)中有8篇文獻(xiàn)[13-15，17-0，22]報(bào)道了咳嗽消失時(shí)間、止咳時(shí)間，包括治療組474例，對照組418例。研究存在較大臨床異質(zhì)性，主要表現(xiàn)在對照組藥物不同，其中7個(gè)CRT[13-15，18-20，22]采用利巴韋林，1個(gè)CRT[17]采用莪術(shù)注射液作為對照藥物。異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.00001，I2=90%，差異較為顯著，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.69，95%CI（-1.29，-0.10），Z=2.29，P=0.02]。該分析結(jié)果表明雙黃連注射劑用于病毒性肺炎止咳療效優(yōu)于對照組。見圖2。

2.3.3 肺部啰音消失時(shí)間? 納入研究的文獻(xiàn)中有8篇文獻(xiàn)[13-15，17-20，22]報(bào)道了肺部啰音消失時(shí)間，包括治療組474例，對照組418例。研究存在較大臨床異質(zhì)性，主要表現(xiàn)在對照組藥物不同，其中7個(gè)CRT[13-15，18-20，22]采用利巴韋林，1個(gè)CRT[17]采用莪術(shù)注射液作為對照藥物。異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.00001，I2=77%，差異較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.38，95%CI（-1.81，-0.95），Z=6.29，P<0.00001]。該分析結(jié)果表明雙黃連注射劑用于病毒性肺炎對肺部啰音療效優(yōu)于對照組。見圖3。

2.3.4 平喘時(shí)間? 納入研究的文獻(xiàn)中有5篇文獻(xiàn)[15，18-20，22]報(bào)道了平喘、喘鳴音消失時(shí)間，包括治療組219例，對照組174例。研究存在較大臨床異質(zhì)性。異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.00001，I2=94%，差異較為顯著，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.56， 95%CI（-3.14，-0.01），Z=1.92，P=0.03]。該分析結(jié)果表明雙黃連注射劑用于病毒性肺炎平喘療效優(yōu)于對照組。見圖4。

2.3.5 治療總有效率分析? 納入研究的文獻(xiàn)中，共有7篇文獻(xiàn)[12-16，21-22]報(bào)道了治療總有效率，其中治療組459例，對照組445。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.27，I2=21%差異較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.18，95%CI（1.12，1.24），Z=6.38，P<0.00001]。分析結(jié)果表明雙黃連注射劑治療病毒性肺炎療效優(yōu)于對照組。見圖5。

2.3.6 發(fā)表性偏倚分析? 漏斗圖是以RR為橫坐標(biāo)，RR的對數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)SE（logRR）為縱坐標(biāo)做圖所得，要求納入的研究文獻(xiàn)≥5篇。本研究稍有偏倚，造成偏倚的原因有多個(gè)方面，如陰性結(jié)果的文章發(fā)表困難、治療組和對照組基線資料的差異、非隨機(jī)對照、觀察樣本量不大等原因。見圖6。

3 討論

中藥抗病毒在臨床上的使用源遠(yuǎn)流長，歷史悠久，已有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)[23]。雙黃連注射劑由金銀花、連翹、黃芩三味中藥提取精制而成，具疏風(fēng)解表、清熱解毒，表里雙解的功效。用于急性上呼吸道感染、肺炎、腮腺炎、急性支氣管炎等屬風(fēng)溫邪在肺衛(wèi)或風(fēng)熱閉肺證，是抗菌、抗病毒、抗炎、退熱、增強(qiáng)免疫的有效中成藥[24-25]。近年來，雙黃連注射劑的使用日漸廣泛，大量臨床試驗(yàn)研究表明，雙黃連注射劑用于病毒性肺炎療效肯定，藥物安全性高，但缺乏系統(tǒng)評價(jià)為其提供強(qiáng)有力的支持。因此，為提高臨床研究結(jié)果的可信度，遵循循證醫(yī)學(xué)的思想，對其進(jìn)行Meta分析。

Meta分析的優(yōu)點(diǎn)是能對同一課題的多項(xiàng)研究結(jié)果的一致性進(jìn)行評價(jià)并對結(jié)果作系統(tǒng)性評價(jià)和總結(jié)，提高統(tǒng)計(jì)效能。Meta分析的缺點(diǎn)主要是沒有納入全部研究，不能提取全部數(shù)據(jù);幾乎所有作者整合各個(gè)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)時(shí)都更愿意看到統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的陽性結(jié)果被報(bào)道，因此納入評價(jià)的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚，導(dǎo)致分析結(jié)果的可能存在誤導(dǎo);納入的各研究的對象、結(jié)果測量指標(biāo)受研究者的主觀判斷影響較大;無法解決本身就存在問題的研究結(jié)果。

由各分析的森林圖可直觀的看出，對連續(xù)型變量如退熱時(shí)間、止咳時(shí)間、平喘時(shí)間及肺部啰音消失時(shí)間的分析，結(jié)果基本符合WMD合并<0，合并效應(yīng)（菱形）完全在垂直線左側(cè)，表示治療組的均數(shù)小于對照組，即使用雙黃連的治療組在退熱、止咳、平喘、肺部啰音消失時(shí)間均短與對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明雙黃連能夠有效緩解癥狀。

對二分類變量治療總有效率的分析，其RR合并>1，合并效應(yīng)（菱形）完全在垂直線右側(cè)，表示治療組的事件的發(fā)生率大于對照組，即治療組在有效事件的發(fā)生率大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明雙黃連用于病毒性肺炎其有效率明顯增高。

經(jīng)Meta分析可初步認(rèn)定，雙黃連注射劑治療病毒性肺炎療效顯著，較單用抗病毒藥物療效好。納入的研究尚有不足之處，如納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量較低，Jadad評價(jià)得分均在1～3分;所有對照試驗(yàn)雖為隨機(jī)對照，但僅有一篇提及具體隨機(jī)方法，并在隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出方面均未提及;各隨機(jī)試驗(yàn)的樣本量較小，影響分析結(jié)果的可信度，納入研究的文獻(xiàn)較少，存在發(fā)表偏倚;納入研究未對不良反應(yīng)進(jìn)行分析，癥狀緩解指標(biāo)受研究者主觀判斷影響較大。

因此，需要正確看待Meta分析結(jié)果，持謹(jǐn)慎、客觀態(tài)度。不能用Meta分析代替大樣本、多中心、雙盲的循證醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)研究，本文目的是在回顧分析條件下，試圖提供較為可靠的循證依據(jù)以供臨床決策參考。目前尚缺乏可靠的結(jié)論評價(jià)雙黃連注射劑的療效和安全性，以及單用雙黃連注射劑作為病毒性肺炎的常規(guī)治療的療效評價(jià)。需要更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)、具有多個(gè)中心、樣本量更大的雙盲研究來得出更具有說服力的結(jié)論，更為準(zhǔn)確的評價(jià)雙黃連注射劑治療病毒性肺炎療效的穩(wěn)定性。

綜上所述，本研究在既往試驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上對研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，初步得出雙黃連注射劑治療病毒性肺炎的有效性，認(rèn)識并分析了該系統(tǒng)評價(jià)的存在的問題與不足，希望能為今后的研究設(shè)計(jì)和臨床的合理使用提供參考。

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（收稿日期：2021-08-27）