李欣慧，喻雄杰，張 軍，俞遠東，狄全書

(十堰市人民醫(yī)院/湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院腫瘤中心Ⅲ病區(qū) 442000)

胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率居各種惡性腫瘤的第二位，僅次于肺癌，5年生存率僅5%～15%[1]。早期胃癌缺乏特異征象，很大一部分患者就診時已為進展期胃癌，雖可勉強行根治性手術(shù)切除，但因其微小轉(zhuǎn)移灶的存在，術(shù)后易出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移，總體預后較差。單純通過擴大淋巴結(jié)清掃范圍、聯(lián)合臟器切除等手術(shù)方式已經(jīng)無法給患者帶來更多益處[2]。國外AJANI等[3]最早開展的RTOG9904試驗證實，新輔助放化療可提高局部晚期胃癌患者的R0切除率及病理完全緩解率(pathological complete remission，pCR)。CUNNINGHAM等[4]在2005年ASCO大會上報告的MAGIC研究證實新輔助化療在局部晚期胃癌中具有重要的作用。國內(nèi)關(guān)于局部進展期胃癌新輔助化療的研究報道較多，新輔助放化療的研究報道較少，關(guān)于兩種方案療效的對比報道則更少[5]。本研究回顧分析本院術(shù)前新輔助放化療與新輔助化療對進展期胃癌的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院腫瘤科及胃腸外科2014年5月至2017年6月收治的局部進展期(ⅢA～ⅢC期)胃癌患者48例，男34例，女14例，年齡29～68歲，平均(55.8±6.2)歲；其中新輔助放化療組(觀察組)21例，新輔助化療組(對照組)27例。納入標準：(1)均行胃鏡病理活檢確診為胃癌，未并發(fā)其他惡性疾病；(2)均進行CT或PET-CT聯(lián)合超聲胃鏡檢查，依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)第七版TNM分期標準，證實為ⅢA～ⅢC期局部進展期胃癌；(3)所有患者血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖、凝血功能正常，無傳染性疾病，無嚴重心、肺、肝、腎等疾病，Karnofsky評分大于或等于80分，無放化療及手術(shù)禁忌證。兩組患者的一般資料(年齡、性別、分期、病變部位、病理類型、組織學分級)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2 觀察組放療方案

患者采用仰臥位，定位及放療前胃排空，口服牛奶250 mL，以3 mm層厚行增強CT掃描，掃描上界在膈肌上3 cm，下界在第5腰椎水平。采用Varian 21EX直線加速器，6 MV X線，束流調(diào)強放療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)進行放射治療。據(jù)治療前胃鏡檢查結(jié)果及CT影像勾畫腫瘤原發(fā)病灶(GTV)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶(GTVnd)，亞臨床區(qū)(CTV)包括腫瘤病灶外1～1.5 cm及淋巴引流區(qū)，計劃腫瘤靶區(qū)(PGTV)、計劃轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)區(qū)(PGTVnd)、計劃亞臨床靶區(qū)(PCTV)分別為GTV、GTVnd、CTV外擴5 mm，并勾畫脊髓、雙腎、肝臟、胰腺、十二指腸、結(jié)腸、小腸等危及器官。通過影像學系統(tǒng)驗證，危及器官劑量在RTOG標準安全范圍，保證95%PGTV、PGTVnd、PCTV劑量為46.8～50.4 Gy，單次劑量1.8 Gy，周一至周五每天1次，共放療5～6周。

表1兩組患者的一般資料(n)

1.3 觀察組化療方案

觀察組放療期間行XELOX方案[奧沙利鉑100 mg/m2第1天+卡培他濱每次825 mg/m2(第1～14天，每天2次)每3周為1個周期]化療2個周期，放療后6～8周行D2根治術(shù)，術(shù)后根據(jù)中國臨床腫瘤學會(CSCO)指南是否存在高危因素(T3以上、N+、低分化、印戒細胞癌、脈管瘤栓及年齡小于50歲)行4個周期的輔助化療。

1.4 對照組化療方案

術(shù)前行XELOX方案[奧沙利鉑130 mg/m2第1天+卡培他濱每次1 g/m2(第1～14天,每天2次)每3周為1個周期]化療4個周期，化療后4～6周行D2根治術(shù)，術(shù)后根據(jù)CSCO指南是否存在高危因素行4個周期的輔助化療。

1.5 手術(shù)方法

根據(jù)治療前胃鏡檢查結(jié)果及影像學表現(xiàn)、術(shù)中探查情況，對位于胃上部的腫瘤行近端胃大部分切除，胃中部的腫瘤行全胃切除，胃下部的腫瘤行遠端胃大部分切除；采用食管、胃空腸Roux-en-Y吻合術(shù)或BillrothⅡ式胃空腸吻合術(shù)，手術(shù)時常規(guī)行D2淋巴結(jié)清掃。

1.6 觀察指標

采用電話和門診、住院復查的方式進行隨訪，截止時間為2019年7月。隨訪時間為25～60個月，平均(43.6±5.3)個月。比較兩組的客觀緩解率(objective response rate，ORR)、pCR、R0切除率、中位無進展生存期(progression-free survival，PFS)、中位總生存期(overall survival，OS)及不良反應發(fā)生率。不良反應按照世界衛(wèi)生組織(WHO)2009年抗腫瘤藥物不良反應評分標準(NCI-CTC4.0)進行評價。采用RECIST評價臨床療效。

1.7 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗，檢驗水準為α=0.05；中位PFS、中位OS生存分析采用Kaplan-Meier法并行Log-rank檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組ORR比較

觀察組完全緩解率(CR)為42.86%，對照組CR為14.81%，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.704，P=0.030)；但兩組的ORR分別為80.95%和74.07%，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.316，P=0.574)，見表2。

2.2 兩組pCR及R0切除率比較

觀察組pCR為33.33%，明顯高于對照組(7.41%)，兩組間差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=5.103，P=0.024)；觀察組R0切除率為66.67%，也明顯高于對照組(37.04%)，兩組間差異也具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.148，P=0.042)，見表3。

表2 兩組患者的ORR比較[n(%)]

表3 兩組患者pCR及R0切除率比較[n(%)]

2.3 兩組中位PFS及中位OS比較

觀察組中位PFS為41.00個月(95%CI：35.28～53.06個月)，長于對照組的27.00個月(95%CI：22.51～36.58個月)，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.602，P=0.032)，見圖1；觀察組的中位OS為44.00個月(95%CI：40.85～56.42個月)，長于對照組的38.00個月(95%CI：26.58～41.77個月)，差異也具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.205，P=0.040)，見圖2。

圖1 觀察組與對照組的無進展生存曲線

2.4 兩組的不良反應比較

兩組均未發(fā)生Ⅳ度不良反應，其中觀察組的白細胞減少發(fā)生率(23.81%)和手足綜合征發(fā)生率(14.29%)低于對照組(51.85%和40.74%)，兩組間差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=3.884，P=0.049；χ2=4.002，P=0.045)；兩組在血小板減少、惡心嘔吐及腹瀉發(fā)生率方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

圖2 觀察組與對照組的總生存曲線

表4 兩組患者的不良反應比較(n)

3 討 論

據(jù)2018年發(fā)布的世界癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2012年全世界共有95.2萬新增胃癌病例(占癌癥新增病例總數(shù)的7%)和72.3萬死亡胃癌病例(占癌癥死亡病例總數(shù)的9%)，超過2/5的新增病例發(fā)生在中國[6]。根據(jù)國家癌癥中心的數(shù)據(jù)，2014年以來，我國胃癌發(fā)病率及死亡率僅次于肺癌，位居第二。3/4以上的患者確診時已為胃癌晚期，胃癌分別占男性癌癥死亡人數(shù)的15.5%和女性癌癥死亡人數(shù)的13.3%[7]。由于局部進展期胃癌無法行根治性切除，因此，臨床研究者一直尋求新輔助的方法使腫瘤縮小，以期達到根治性切除的目的。

新輔助化療患者耐受性好，能使腫瘤的臨床分期降低，給手術(shù)創(chuàng)造了有利的條件，并能抑制微小病灶的生長，降低術(shù)后復發(fā)率，提高生存期[8]。其中，CUNNINGHAM等[4]的MAGIC研究表明，與單純手術(shù)組相比，術(shù)前使用表柔比星、順鉑和氟尿嘧啶聯(lián)合的ECF方案化療，可提高患者R0切除率(79%vs.69%)和5年OS率(36%vs.23%)。但三藥聯(lián)合化療不良反應發(fā)生率高，中國人對上述藥物耐受性差，臨床應用并不廣泛。國內(nèi)ZHENG等[9]研究發(fā)現(xiàn)，XELOX新輔助化療治療進展期胃癌有效率為62.9%，疾病控制率為91.5%，3年OS率為77.1%，3年無病生存率為74.3%。YU等[10]采用XELOX方案對54例局部進展期胃腺癌患者進行新輔助化療，其中R0切除率83.3%，客觀有效率為50.0%，中位隨訪時間為52.97個月，中位PFS為20.10個月，中位OS為30.77個月，3～4級不良事件發(fā)生率為8.5%。上述研究均證實XELOX新輔助化療方案毒副作用小，能提高患者的手術(shù)療效。

雖然新輔助化療可延長局部進展期胃癌患者的生存期，但延長時間有限，仍有大部分患者發(fā)生復發(fā)或轉(zhuǎn)移，5年OS率不足40%[8]。因此，研究者們嘗試在新輔助化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合放療，以期進一步提高局部進展期胃癌患者的生存率。LIU等[11]對36例晚期胃癌或食管胃結(jié)合腺癌患者，術(shù)前采用放療聯(lián)合兩個周期的SOX方案(奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧膠囊)化療，術(shù)后pCR為13.9%，隨訪3年，平均存活時間為30.3個月，證明術(shù)前放化療能提高局部晚期胃癌或食管胃結(jié)合腺癌患者的3年無病生存率。王鑫等[12]初步探討采用放療聯(lián)合不同化療方案治療潛在可切除或不可切除的局部進展期胃癌患者11例，其中接受R0切除率81.8%，pCR 9.1%，發(fā)生3級不良反應5例，無4級不良反應，初步證明術(shù)前同步放化療有助于提高局部進展期胃癌患者R0切除率，不良反應可耐受。

本研究中觀察組的pCR為23.81%，R0切除率為66.67%，ORR為80.95%，與YU等[10]單純采用XELOX方案作為新輔助化療治療局部進展期胃癌的研究比較，ORR高于YU等[10]報道的50.0%，與放療使腫瘤縮小有關(guān)；R0切除率低于YU等[10]報道的83.3%，可能與其入組患者分期相對早及放化療后手術(shù)難度增加有關(guān)；YU等[10]報道的R0切除率高于本研究的對照組，其對照組pCR率為7.41%，R0切除率為37.04%，與術(shù)前放療降低臨床分期有關(guān)。隨訪25～60個月觀察組的中位PFS為41個月，中位OS為44個月，均高于YU等報道的中位隨訪時間52.97個月，中位PFS 20.10個月，中位OS 30.77個月；同時本研究觀察組中位PFS、中位OS也高于對照組，對照組的中位PFS為27個月，中位OS為38個月，可能與放療提高了局部控制率，從而提高了總生存率有關(guān)。通過對比分析，證實在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合放療，可提高患者的腫瘤切除率、延長患者的生存期。由于本研究對一些術(shù)后存在高危因素的患者，根據(jù)CSCO指南進行了術(shù)后輔助性化療，也降低了術(shù)后的局部復發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率，故本研究的中位PFS和中位OS也高于其他同類的研究。

此外，筆者對觀察組和對照組的化療采用了不同的藥物劑量，即觀察組的化療藥物劑量在對照組的基礎(chǔ)上減量20%，在不降低療效的基礎(chǔ)上降低了不良反應。因此觀察組不良反應的發(fā)生率并不高，雖然在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)觀察組惡心嘔吐、納差乏力的患者較多，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，可能與樣本量偏少有關(guān)；由于觀察組術(shù)前化療次數(shù)的減少，因此白細胞減少發(fā)生率和手足綜合征發(fā)生率低于對照組，分別為23.81%vs.51.85%、14.29%vs.40.74%，證實新輔助放化療安全有效，不良反應可控。本研究證實，局部進展期胃癌術(shù)前采用IMRT聯(lián)合低劑量XELOX方案的新輔助放化療，安全有效，不良反應發(fā)生率低，值得臨床推廣。

由于本研究為回顧性分析，且存在入組病例少及隨訪時間短等不足，需后期開展多中心的前瞻性試驗，納入更多符合標準的病例并進行更長時間的隨訪，使試驗結(jié)論更加可靠。