馬秀寧 高曉婧 蘇靖雯

(遼寧省大連市第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科，遼寧 大連 116011)

慢性腎盂腎炎(chronic pyelonephritis，CPN)是指慢性間質(zhì)性腎炎伴腎臟瘢痕形成和反復(fù)泌尿系統(tǒng)感染，臨床表現(xiàn)可有急性腎盂腎炎病史，但多數(shù)癥狀隱匿，表現(xiàn)不一，病情復(fù)發(fā)率高，遷延難愈，給患者帶來(lái)嚴(yán)重的生理、心理負(fù)擔(dān)[1]。有研究顯示，若CPN未得到有效控制，病情持續(xù)進(jìn)展，可能出現(xiàn)腎臟萎縮、腎功能障礙，最終導(dǎo)致尿毒癥而危及生命[2]。CPN一經(jīng)明確診斷，多給予積極抗感染治療，但因細(xì)菌耐藥性、病變部位瘢痕形成、局部血運(yùn)差、病灶內(nèi)抗菌藥物濃度不足、原漿型菌株等影響，治療效果不佳[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝腎陰虛，下元不固，復(fù)因濕熱之邪入侵，濕熱留戀，膀胱氣化不利，是CPN重要病機(jī)[4]。2018-01—2019-12，我們應(yīng)用知柏地黃湯合豬苓湯治療腎陰虧虛、濕熱留戀型CPN 51例，并與常規(guī)西藥治療51例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《腎臟病學(xué)》[5]，①具有尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激征和腎區(qū)鈍痛、發(fā)熱等癥狀，持續(xù)時(shí)間>1年；②尿檢白細(xì)胞陽(yáng)性，真性細(xì)菌尿；③有腎盂腎盞形態(tài)學(xué)改變證據(jù)：靜脈腎盂造影顯示患側(cè)腎臟縮小，腎外緣局部凹陷，腎盞變鈍或鼓槌樣變形，腎瘢痕形成，腎皮質(zhì)變薄，腎盂腎盞顯影時(shí)間延長(zhǎng)，密度減低；④有慢性小管間質(zhì)腎炎及腎小管功能異常的證據(jù)：多尿、夜尿、尿密度、尿滲透壓降低，低血鉀或高血鉀等電解質(zhì)紊亂、酸中毒及尿pH值升高，尿酶增多。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性腎盂腎炎中醫(yī)臨床指南(公開征求意見稿)》[6]中腎陰虧虛、濕熱留戀型：尿頻而短，小便澀痛，尿意不盡，手足心熱，或低熱纏綿，腰膝痠痛，頭暈耳鳴，咽干唇燥，舌質(zhì)偏紅，舌苔薄黃膩，脈細(xì)數(shù)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合以上西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)；②入組前3個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)其他藥物治療；③年齡20～70歲，性別不限；④本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并尿腫瘤、尿路畸形等疾病者；②復(fù)雜性腎盂腎炎、泌尿系結(jié)石、反流性腎臟病等復(fù)雜情況；③合并嚴(yán)重肝、腎功能不全者；④妊娠期、哺乳期女性；⑤合并尿道綜合征者；⑥對(duì)本研究用藥過(guò)敏者；⑦精神疾病、嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙者；⑧擬納入或已納入其他臨床研究者。

1.2 一般資料 全部102例均為我院腎內(nèi)科住院患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組51例，男34例，女17例；年齡22～68歲，平均(45.14±11.48)歲；病程2.1～10.2年，平均(4.42±1.76)年。對(duì)照組51例，男32例，女19例；年齡21～63歲，平均(44.08±10.14)歲；病程1.8～9.4年，平均(4.38±1.92)年。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。囑患者多飲水、勤排尿，適當(dāng)注意營(yíng)養(yǎng)和休息，控制高血壓，糾正貧血，治療電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)。經(jīng)驗(yàn)性抗生素予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉[石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20045800]3.375 g，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，1次/8 h靜脈滴注。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予知柏地黃湯合豬苓湯加減。藥物組成：熟地黃20 g，山茱萸12 g，牡丹皮6 g，茯苓15 g，澤瀉9 g，豬苓12 g，滑石(包)20 g，阿膠12 g，知母6 g，黃柏6 g。偏腎陰虛者，重用熟地黃25 g、山茱萸25 g，加女貞子15 g、墨旱蓮15 g；偏濕熱者，重用滑石(包)35 g，加車前子、魚腥草、白茅根15 g；有少量蛋白尿者，加生龍骨(先煎)30 g、生牡蠣(先煎)30 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 療程 2組均治療14 d。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組療效；②治療前后抽取患者晨起空腹肘靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀[DT-480型，盛世東唐(北京)科技有限公司]檢測(cè)腎功能指標(biāo)血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、內(nèi)生肌酐清除率(CCr)；治療前后采集患者中段尿20 mL，采用免疫比濁法檢測(cè)尿β2-微球蛋白(β2-MG)。③應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)、白細(xì)胞介素6(IL-6)水平，試劑盒由生工生物工程(上海)股份有限公司提供；采用流式細(xì)胞儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)檢測(cè)單個(gè)核細(xì)胞Toll樣受體4(TLR4)陽(yáng)性表達(dá)率。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：癥狀、體征完全消失，尿常規(guī)檢查2次正常，尿細(xì)菌培養(yǎng)陰性，停藥4、8周后復(fù)查尿細(xì)菌培養(yǎng)陰性；顯效：癥狀、體征基本消失，尿常規(guī)檢查2次接近正常，尿細(xì)菌培養(yǎng)陰性；有效：癥狀、體征較治療前明顯減輕，尿常規(guī)檢查顯著改善，尿細(xì)菌培養(yǎng)偶有陽(yáng)性；無(wú)效：未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)[7]。以痊愈+顯效+有效統(tǒng)計(jì)總有效。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后血BUN、Cr、CCr及尿β2-MG比較 見表2。

表2 2組治療前后血BUN、Cr、CCr及尿β2-MG比較

由表2可見，2組患者治療后血BUN、Cr及尿β2-MG均較本組治療前降低(P<0.05)，CCr均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組血BUN、Cr及尿β2-MG均低于對(duì)照組(P<0.05)，CCr高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后TNF-α、TGF-β1、IL-6水平及TLR4陽(yáng)性表達(dá)率比較 見表3。

表3 2組治療前后TNF-α、TGF-β1、IL-6水平及TLR4陽(yáng)性表達(dá)率比較

由表3可見，2組治療后TNF-α、TGF-β1、IL-6水平及TLR4陽(yáng)性表達(dá)率均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.4 2組不良反應(yīng)比較 治療組51例，腹瀉3例，惡心2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.80%；對(duì)照組51例，腹瀉2例，惡心2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.84%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

腎盂腎炎是細(xì)菌經(jīng)過(guò)一定傳染途徑，感染腎盂及腎間質(zhì)的一種疾病，根據(jù)腎盂腎炎的特點(diǎn)，可分為急性和慢性2種，一部分急性期腎盂腎炎未得到合理治療，或找不到明顯誘因，出現(xiàn)低熱、腰痠、乏力、貧血等癥狀，即為CPN[8-9]。CPN病程較長(zhǎng)，并可進(jìn)展為慢性腎衰竭。抗感染治療是CPN的重要治療措施，關(guān)鍵步驟是抗生素的選擇，哌拉西林鈉屬半合成青霉素類抗生素，具有廣譜抗菌作用，哌拉西林與他唑巴坦鈉聯(lián)合使用，可阻斷細(xì)菌產(chǎn)生酶物質(zhì)分解哌拉西拉，顯著增加抗菌效果，是臨床治療CPN常用藥物[10-11]。

中醫(yī)無(wú)CPN病名，多根據(jù)其臨床癥狀、體征，將其歸為淋證、腰痛、虛勞等范疇[12-13]。早在《內(nèi)經(jīng)》就有淋、淋溲、淋滿等病名，《素問(wèn)·六元正紀(jì)大論》稱之為淋泌，《金匱要略·消渴小便不利淋病脈證并治》稱之為淋，并對(duì)本病癥狀進(jìn)行了描述，“淋之為病，小便如粟狀，小腹弦急，痛引臍中”?！蹲C治匯補(bǔ)·下竅門》云“勞淋，遇勞即發(fā)，痛引氣街，又名虛淋”。這些論述與CPN臨床表現(xiàn)極為相似?！秲?nèi)經(jīng)》認(rèn)為，淋的產(chǎn)生與濕熱密切相關(guān)。隋·巢元方認(rèn)為淋證的發(fā)生與腎虛及膀胱濕熱關(guān)系密切，如“諸淋者，由腎虛而膀胱熱故也……若飲食不節(jié)，喜怒不時(shí)，虛實(shí)不調(diào)，則腑臟不和，致腎虛而膀胱熱也……腎虛則小便數(shù)，膀胱熱則水下澀，數(shù)而且澀，則淋瀝不宣，故謂之淋”?！锻馀_(tái)秘要》進(jìn)一步闡述淋證病機(jī)，云“勞淋者，謂勞傷腎氣而生熱成淋也。腎氣通于陰，其狀尿留莖內(nèi)，數(shù)起不出，引少腹痛，小便不利，勞倦即發(fā)也”?！恶T氏錦囊秘錄》云“蓋腎與膀胱為表里，凡水入小腸，則通于胞，行于陰而為溺。若腎氣不足，熱入膀胱，故水道澀而不利……或如豆汁膏血”?？傊?，“諸淋者，由腎虛而膀胱熱故也”，因此腎虛為本、膀胱熱為標(biāo)的淋證病機(jī)分析為臨床診治該病的主要病機(jī)理論[14]。

現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為，濕熱屢犯，或濕熱留戀不解，或妄施滲利，損及腎陰，“無(wú)陰則陽(yáng)無(wú)以化”，下元不固，膀胱氣化失司，故尿頻而短，小便澀痛，尿意不盡；腎陰虧虛，髓海不足，腦失濡養(yǎng)，則頭暈耳鳴；陰虛生內(nèi)熱，虛火內(nèi)熾，則手足心熱和低熱；虛火上炎，則咽干唇燥；舌質(zhì)偏紅，苔薄黃膩，脈細(xì)數(shù)，均為腎陰虧虛、濕熱留戀之征[15-16]。此類證型治療棘手，徒滋補(bǔ)則濕熱愈戀，徒清利則腎陰益?zhèn)?，其組方關(guān)鍵在于滋陰與清利并投。本研究應(yīng)用知柏地黃湯合豬苓湯治療。方中熟地黃滋陰益腎，阿膠滋陰潤(rùn)燥，知母、牡丹皮、茯苓、澤瀉滲濕濁，清虛熱，豬苓淡滲利水，澤瀉、茯苓甘淡助豬苓利水滲濕之功，黃柏苦寒燥濕，滑石清熱利水。方中以知柏地黃湯滋陰益腎，兼能瀉火，用豬苓湯利濕清熱，兼能養(yǎng)陰，兩方合用，滋陰而不助濕，利濕而不傷陰。

CPN發(fā)展過(guò)程中，逐步表現(xiàn)為腎間質(zhì)纖維化，持續(xù)損害腎功能，TGF-β1參與腎間質(zhì)纖維化的發(fā)展，抑制TGF-β1水平有利于抑制腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程[17]。CPN患者的機(jī)體慢性炎性反應(yīng)與炎癥因子表達(dá)及組織性損傷有關(guān)，TNF-α、IL-6是炎性反應(yīng)指標(biāo)，患者受體內(nèi)炎癥影響，IL-6、TNF-α升高[18]。TLR是介導(dǎo)病原體識(shí)別的核心抗體，在固有免疫和適應(yīng)性免疫中起連接樞紐作用，在調(diào)節(jié)泌尿系感染的免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。研究顯示，CPN患者TLR4通過(guò)識(shí)別細(xì)胞脫落的脂多糖，激活核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)，并調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子合成和釋放，引起炎性反應(yīng)，是導(dǎo)致腎盂腎炎發(fā)生發(fā)展的重要原因[19]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后TNF-α、TGF-β1、IL-6水平及TLR4陽(yáng)性表達(dá)率均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。提示知柏地黃湯合豬苓湯可下調(diào)患者TLR4表達(dá)，降低炎癥因子表達(dá)，降低TGF-β1水平，有利于延緩腎間質(zhì)纖維化。

本研究結(jié)果還顯示，2組治療后血BUN、Cr及尿β2-MG均較本組治療前降低(P<0.05)，CCr均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組血BUN、Cr及尿β2-MG均低于對(duì)照組(P<0.05)，CCr高于對(duì)照組(P<0.05)。提示知柏地黃湯合豬苓湯治療CPN可改善腎功能，提高臨床效果。

綜上所述，知柏地黃湯合豬苓湯治療腎陰虧虛、濕熱留戀型CPN，可改善患者腎功能，下調(diào)TLR4表達(dá)，降低炎癥因子表達(dá)及TGF-β1水平，提高臨床療效，值得臨床推廣應(yīng)用。