李 甜，黎 鸝，梁健龍，李菁蕓，楊 琴，黎丁溧，梁 俊，鄺俊健，梁杰豪

(梧州市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 梧州 543002)

中藥注射劑指中藥材經(jīng)提純、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨床臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑，分為注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液，用于肌內(nèi)注射、靜脈注射或者靜脈滴注等[1]。隨著中藥注射劑的臨床應(yīng)用不斷增加，中藥注射劑引發(fā)的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)逐年增多，中藥注射劑的安全性受到更廣泛的關(guān)注。藥品說明書作為臨床用藥信息的最重要來源，具有法律效力，其中“不良反應(yīng)”“注意事項”和“禁忌”項的內(nèi)容十分重要。由于中藥注射劑上市前研究基礎(chǔ)薄弱，安全性評價欠全面，中藥注射劑藥品說明書的不完整給臨床用藥安全性帶來隱患[2-4]。現(xiàn)對廣西壯族自治區(qū)梧州市(以下簡稱“梧州地區(qū)”)ADR監(jiān)測中心上報的中藥注射劑新的/嚴重的ADR及其藥品說明書進行回顧性分析，旨在對中藥注射劑的臨床合理應(yīng)用提供參考，促進中藥注射劑的合理應(yīng)用。

1 資料與方法

依據(jù)世界衛(wèi)生組織ADR術(shù)語集，參考原國家食品藥品監(jiān)督管理局制定的《中藥、天然藥物處方藥說明書撰寫指導(dǎo)原則》(以下簡稱《原則》)、《中藥、天然藥物處方藥說明書內(nèi)容書寫要求》(以下簡稱 《要求》)[5]，采用回顧性分析方法，收集2011年1月至2020年6月梧州地區(qū)ADR監(jiān)測中心上報的所有批準文號為“Z”開頭的中藥注射劑新的/嚴重的ADR報告以及相關(guān)藥品說明書；利用Excel軟件篩選出602例中藥注射劑致“新的一般的”“新的嚴重的”和“嚴重的”ADR報告，按照患者的性別、年齡，ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)等方面進行歸納分析；根據(jù)中藥注射劑的生產(chǎn)企業(yè)藥品說明書中“不良反應(yīng)”項目描述情況(是否有不良反應(yīng)分類、是否有警示嚴重不良反應(yīng))，應(yīng)用SPSS 18.0軟件，對ADR報告數(shù)排序居前10位中藥注射劑致新的一般的、新的嚴重的ADR與藥品說明書中“不良反應(yīng)”項目描述進行相關(guān)性分析，計數(shù)資料采用百分比(%)表示，進行χ2檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中藥注射劑致新的/嚴重的ADR分類及信息

共納入602例中藥注射劑致新的/嚴重的ADR，其中，新的一般的ADR 429例(占71.26%)，嚴重的ADR 114例(占18.94%)，新的嚴重的ADR 59例(占9.80%)；涉及31種中藥注射劑，共收集50份相關(guān)藥品說明書(涉及39家生產(chǎn)企業(yè))。

2.2 中藥注射劑致新的/嚴重的ADR的臨床表現(xiàn)分布

602例中成藥注射劑致新的/嚴重的ADR主要表現(xiàn)為發(fā)熱伴全身性損害、皮膚及其附件損害、呼吸系統(tǒng)損害和心血管系統(tǒng)損害，見表1。

表1 2011年1月至2020年6月梧州地區(qū)中藥注射劑致新的/嚴重的ADR的臨床表現(xiàn)分布Tab 1 Distribution of clinical manifestations of new/severe ADR induced by traditional Chinese medicine injections in Wuzhou from Jan. 2011 to Jun. 2020

2.3 中藥注射劑致新的/嚴重的ADR與藥品說明書藥品說明書中“不良反應(yīng)”描述概況

602例中成藥注射劑致新的/嚴重的ADR涉及31個藥品品種，ADR報告數(shù)排序居前10位的中藥注射劑分別為注射用血栓通(111例)、參麥注射液(109例)、清開靈注射液(69例)、注射用血塞通(68例)、舒血寧注射液(31例)、注射用雙黃連(23例)、丹參滴注液(22例)、生脈注射液(20例)、痰熱清注射液(15例)和香丹注射液(14例)，上述10個藥品所致新的/嚴重的ADR共482例(占80.07%)，見表2。

表2 ADR報告數(shù)排序居前10位中藥注射劑致新的/嚴重的ADR與藥品說明書中“不良反應(yīng)”描述概況Tab 2 Top 10 ADR new/severe ADR caused by traditional Chinese medicine injections and the description of “adverse reactions” in drug instructions

2.4 ADR報告數(shù)排序居前10位中藥注射劑致新的一般的、新的嚴重的ADR與藥品說明書中“不良反應(yīng)”項目描述的相關(guān)性分析

ADR報告數(shù)排序居前10位中藥注射劑致新的一般的、新的嚴重的ADR與藥品說明書中“不良反應(yīng)”項目描述的相關(guān)性分析結(jié)果見表3。藥品說明書“不良反應(yīng)”項目中有不良反應(yīng)分類的中藥注射劑致新的一般的、新的嚴重的ADR所占比例為76.52%，而藥品說明書“不良反應(yīng)”項目中無不良反應(yīng)分類的中藥注射劑致新的一般的、新的嚴重的ADR所占比例為86.36%，兩者的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；藥品說明書“不良反應(yīng)”項目中有警示嚴重不良反應(yīng)的中藥注射劑致新的一般的、新的嚴重的ADR所占比例為78.46%，藥品說明書“不良反應(yīng)”項目中無警示嚴重不良反應(yīng)的中藥注射劑致新的一般的、新的嚴重的ADR所占比例為80.49%，兩者的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示中藥注射劑致新的一般的、新的嚴重的ADR與藥品說明書“不良反應(yīng)”項目描述(是否有不良反應(yīng)分類、是否有警示嚴重不良反應(yīng))存在相關(guān)性。

3 討論

3.1 中藥注射劑藥品說明書存在的關(guān)鍵問題

3.1.1 中藥注射劑致新的/嚴重的ADR與藥品說明書描述內(nèi)容的相關(guān)性：由表1—2可知，梧州地區(qū)中藥注射劑致新的/嚴重的ADR累及多個器官和(或)系統(tǒng)，多數(shù)品種的藥品說明書中與不良反應(yīng)相關(guān)的安全性信息過于簡陋，這種簡單、粗糙、內(nèi)容缺失的藥品說明書對指導(dǎo)臨床合理用藥造成了一定影響，也是導(dǎo)致不規(guī)范用藥從而引起不良反應(yīng)的重要因素[6]。中藥注射劑致ADR涉及器官和(或)系統(tǒng)數(shù)與藥品說明書“不良反應(yīng)”項中描述的器官和(或)系統(tǒng)數(shù)有區(qū)別。由表3可知，ADR報告數(shù)排序居前10位的中藥注射劑致新的一般的、新的嚴重的ADR所占比例與藥品說明書“不良反應(yīng)”項目中是否有不良反應(yīng)分類以及是否有警示嚴重不良反應(yīng)均有相關(guān)性。周歧驥等[7]經(jīng)調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，高達64.16%的臨床醫(yī)務(wù)人員認為藥品說明書“不良反應(yīng)”項目描述不清楚是導(dǎo)致使用中藥注射劑出現(xiàn)風險的主要原因之一。藥品說明書“不良反應(yīng)”項目的模糊表述可能會讓醫(yī)師誤認為中藥注射劑很安全，從而放松警惕，以致作出錯誤判斷。劉艷秋等[6]對我國藥品說明書修訂及現(xiàn)狀進行分析，結(jié)果顯示，2015—2019年共涉及270個品種的藥品說明書修訂，其中58.51%為中藥的藥品說明書，修訂項目以“注意事項”“不良反應(yīng)”“禁忌”以及增加“警示語”等安全性信息為主；藥品說明書書寫不規(guī)范、修訂落實情況缺乏監(jiān)管、生產(chǎn)企業(yè)修訂后沒有通知相關(guān)使用單位等情況，嚴重威脅著患者用藥安全。

表3 ADR報告數(shù)排序居前10位中藥注射劑致新的一般的、 新的嚴重的ADR與藥品說明書中“不良反應(yīng)”項目描述的 相關(guān)性分析Tab 3 Correlation analysis of new general and new severe ADR caused by top 10 Chinese medicine injections(according to the number of cases) with the description of “adverse reactions” in drug instructions

3.1.2 藥品說明書“不良反應(yīng)”內(nèi)容未涉及特殊人群分類：本研究中，50份中藥注射劑的藥品說明書中，標示“特殊人群”項目的共43份(占86.00%)，但僅3份中藥注射劑的藥品說明書標示了特殊人群用藥的具體內(nèi)容；有妊娠期及哺乳期婦女用藥標示的藥品說明書共38份(占76.00%)，內(nèi)容完整率為2.63%(1份)；有老年人用藥標示的藥品說明書共7份(占14.00%)，內(nèi)容完整率為42.86%(3份)；有兒童用藥標示的藥品說明書共8份(占16.00%)，內(nèi)容完整率為12.50%(1份)，與其他研究結(jié)果相似[8-9]。由于中藥注射劑進行臨床試驗時并未針對特殊人群(老年人、嬰幼兒、妊娠期及哺乳期婦女)進行研究，給特殊人群的臨床用藥帶來了極大的安全隱患[10-15]。中藥注射劑藥品說明書歷次更新也未能按照特殊人群分類標示，一方面可能與倫理學(xué)原因有關(guān)(如不能將妊娠期婦女、兒童納入臨床試驗)[3，16]，一方面可能與中藥注射劑成分復(fù)雜、缺乏體內(nèi)的藥動學(xué)研究有關(guān)[17-18]。

3.1.3 不同企業(yè)生產(chǎn)的同一通用名的藥品說明書“不良反應(yīng)”描述內(nèi)容存在差異：由表2可知，2011年1月至2020年6月梧州地區(qū)602例中成藥注射劑致新的/嚴重的ADR報告中，共有7種不同企業(yè)生產(chǎn)的同一通用名的中藥注射劑，其藥品說明書所標注的警示語存在很大差異，不同生產(chǎn)企業(yè)的藥品說明書“不良反應(yīng)”項目中是否有不良反應(yīng)分類、是否有警示嚴重不良反應(yīng)等內(nèi)容有明顯差異，這些差異可能會影響用藥的安全性[8]。一般情況下，醫(yī)師替換相同通用名不同生產(chǎn)企業(yè)的藥品時，較少閱讀替換品種的藥品說明書。通用名相同而不同企業(yè)生產(chǎn)的藥品，其藥品說明書的差異容易引起患者的疑慮及不信任，對醫(yī)療機構(gòu)用藥構(gòu)成風險[9]。

3.2 中藥注射劑藥品說明書修訂的思考與建議

解決用藥安全問題，應(yīng)當從源頭抓起，加強開展臨床安全性文獻評價，參照國家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于發(fā)布上市藥品臨床安全性文獻評價指導(dǎo)原則(試行)的通告(2019年第27號)》[19]中的規(guī)定，盡早建立藥品風險信息評價，及時補充與用藥歸因關(guān)系確切的不良反應(yīng)，制定風險控制措施，進一步完善藥品說明書“不良反應(yīng)”項目信息[20]。因此，中藥注射劑藥品說明書“不良反應(yīng)”項目信息必須具備以下內(nèi)容：(1)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)與累及器官和(或)系統(tǒng)分類；(2)嚴重的不良反應(yīng)描述以及發(fā)生的嚴重程度；(3)不良反應(yīng)的發(fā)生率；(4)不良反應(yīng)的注意事項(包括老年人、兒童等特殊人群)；(5)不良反應(yīng)的預(yù)防及發(fā)生后的處置辦法；(6)為加強對不同企業(yè)生產(chǎn)的通用名相同藥品的說明書管理，建議增加不同生產(chǎn)企業(yè)對于同一通用名藥品“不良反應(yīng)”的對比等相關(guān)內(nèi)容。