朱云騰，戚姝婭，鞏 穎，顧媛媛，靳夢婭，趙 雪，李國輝#，曹俊嶺,#

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100102； 2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科，北京 100029； 3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院藥學(xué)部，北京100078)

康萊特注射液以薏苡仁中提取的薏苡仁油為主要成分。薏苡仁有健脾滲濕、清熱利水之功效?！端幤坊x》記載，“薏米，味甘氣和，清中濁品，能健脾陰，大益腸胃”。康萊特注射液為新型雙向廣譜抗腫瘤中藥注射劑，通過調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞因子，誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制惡性腫瘤細(xì)胞增殖分化，從而改善機(jī)體免疫功能，抑制惡性腫瘤，同時具有一定的抗惡病質(zhì)作用[1-2]?？等R特注射液是我國首個被美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)認(rèn)可通過并進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗的中藥注射劑，已被證明具有一定的抑制腫瘤和增強(qiáng)免疫功能的作用[3-4]。肺癌是我國發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，目前手術(shù)、放化療和靶向治療為其主要的治療方式。臨床資料提示，康萊特注射液可以減輕放化療所致不良反應(yīng)，緩解疼痛，改善晚期惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量。為發(fā)揮康萊特注射液在治療肺癌方面的優(yōu)勢，規(guī)范其臨床應(yīng)用，提高其對肺癌的治療效果，本研究對北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院使用康萊特注射液的肺癌患者的聯(lián)合用藥情況進(jìn)行分析評價，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院HIS系統(tǒng)，以出院時間為準(zhǔn)，收集2018年北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院所有使用康萊特注射液的肺癌患者病歷資料，共150份，按照病案號唯一原則將同一患者的多次病歷合并后，得到96例患者；收集的信息主要包括：患者基本信息(年齡、性別、民族、婚姻狀況、藥物過敏史、食物過敏史、手術(shù)史、家族史、輸血史、吸煙史及飲酒史)、診療信息(住院科室、病理診斷、腫瘤分期及治療方案)和康萊特注射液及其他藥物的用藥信息(單次給藥劑量、日給藥劑量、給藥頻次、療程，聯(lián)合用藥及不良反應(yīng))等。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，對使用康萊特注射液的肺癌患者的聯(lián)合用藥信息進(jìn)行歸納、整理分析。以《臨床腫瘤內(nèi)科手冊》《中藥注射劑合理用藥實踐》和《醫(yī)院處方點(diǎn)評管理規(guī)范(試行)》等資料作為參考，應(yīng)用SPSS 19.0、Excel 2010、Clementine 12.0等軟件對康萊特注射液治療肺癌的聯(lián)合用藥情況統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況

96例患者中，男性患者61例(占63.5%)，女性患者35例(占36.5%)；年齡33～95歲，平均67.7歲，其中60～80歲的患者居多(54例，占56.2%)；無腫瘤分期記錄的患者有29例(占30.2%)，有腫瘤分期記錄的患者共67例(占69.8%)，其中Ⅰ期1例，Ⅱ期4例，Ⅲ期3例，Ⅳ期59例；有入院前肺部手術(shù)史的患者9例，有藥物過敏史的患者20例，有食物過敏史的患者2例，有吸煙史的患者50例，有飲酒史的患者34例。

2.2 使用康萊特注射液的肺癌患者的聯(lián)合用藥情況

對患者治療過程中藥品整體使用情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，150份晚期肺癌患者病歷的治療方案主要為姑息治療、化療和靶向治療，其中姑息治療方案105份(占70.0%)，化療方案17份(占11.3%)，靶向治療方案16份(占10.7%)，氬氦刀手術(shù)方案14份(占9.3%，其中有2份同時進(jìn)行化療)；治療中聯(lián)合使用的藥品共119種(中藥注射劑16種，其中5種為抗腫瘤中藥注射劑)，使用頻率排序居前10位的藥品見表1。采用Clementin 12.0建立關(guān)聯(lián)規(guī)則分析模型，對聯(lián)合用藥進(jìn)行分析，將最小支持度設(shè)置為10%，最小置信度設(shè)置為80%，得到關(guān)聯(lián)規(guī)則，見表2；網(wǎng)狀關(guān)聯(lián)圖見圖1，圖中虛線顏色越深表示聯(lián)合用藥關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越大。

表1 使用康萊特注射液的肺癌患者的聯(lián)合用藥情況(前10位藥品，以使用頻率排序)Tab 1 Combined medication of kanglaite injection in lung cancer patients (top 10 drugs were ranked by frequency of use)

表2 康萊特注射液聯(lián)合用藥的關(guān)聯(lián)性分析Tab 2 Correlation analysis of combined medication of kanglaite injection

圖1 使用康萊特注射液的肺癌患者聯(lián)合用藥網(wǎng)狀關(guān)聯(lián)圖Fig 1 Combined medication network association diagram of lung cancer patients using Kanglaite Injection

2.3 化療患者使用康萊特注射液的聯(lián)合用藥情況

對150份獨(dú)立病歷進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，靜脈化療病歷有17份，其中，單藥化療病歷10份，聯(lián)合化療病歷7份；單藥化療方案使用的藥物大部分為鉑類化療藥，聯(lián)合化療方案以卡鉑與依托泊苷聯(lián)合應(yīng)用為主(5份)，其他化療方案包括培美曲塞聯(lián)合順鉑、卡鉑聯(lián)合口服酪氨酸激酶抑制劑。17份靜脈化療病歷中，除去傳統(tǒng)化療藥，與康萊特注射液聯(lián)合應(yīng)用較多的4種藥品為鹽酸甲氧氯普胺注射液(9份，使用頻率為52.9%)、地塞米松磷酸鈉注射液(8份，使用頻率為47.1%)、鹽酸雷尼替丁注射液(8份，使用頻率為47.1%)及甲磺酸多拉司瓊注射液(6份，使用頻率為35.3%)，使用頻率排序居前10位的藥品見表3。按照藥理作用對與康萊特注射液聯(lián)合應(yīng)用的藥品進(jìn)行分類，其中應(yīng)用最多的是消化系統(tǒng)用藥、抗腫瘤中藥注射劑、內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥及營養(yǎng)補(bǔ)充調(diào)節(jié)劑，消化系統(tǒng)用藥中以止吐藥、保護(hù)胃黏膜藥應(yīng)用較多。采用Clementine 12.0軟件建立關(guān)聯(lián)規(guī)則，分析化療患者使用康萊特注射液的聯(lián)合用藥情況，將最小支持度設(shè)置為25%，最小置信度設(shè)置為80%，得到關(guān)聯(lián)規(guī)則，見表4。三聯(lián)用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則中，也以康萊特注射液與止吐藥、抗腫瘤中藥注射劑等聯(lián)合應(yīng)用較多，見圖2，圖中虛線顏色越深表示聯(lián)合用藥關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越大。

表3 化療患者使用康萊特注射液聯(lián)合用藥情況(前10位藥品，以使用頻率排序)Tab 3 Combined medication of kanglaite injection in chemotherapy patients (top 10 drugs were ranked by frequency of use)

圖2 化療患者聯(lián)合用藥網(wǎng)狀關(guān)聯(lián)圖Fig 2 Combined medication network association diagram of chemotherapy patients

2.4 姑息治療患者使用康萊特注射液的聯(lián)合用藥情況

姑息治療是中晚期惡性腫瘤患者可選擇的治療方案之一，尤其老年患者身體體質(zhì)、免疫功能相對較差，難以耐受化療過程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)[5]。150份獨(dú)立病歷中，大部分肺癌患者采用的治療方案為姑息治療(105份，占70%)。105份姑息治療病歷中，與康萊特注射液聯(lián)合應(yīng)用較多的4種藥品分別為鹽酸氨溴索注射液(49份，占46.7%)、多索茶堿注射液(38份，占36.2%)、消癌平注射液(29份，占27.6%)和肝素鈉注射液(29份，占27.6%)，使用頻率排序居前10位的藥品見表5。采用Clementine 12.0軟件建立關(guān)聯(lián)規(guī)則分析模型，將最小支持度設(shè)置為15%，最小置信度設(shè)置為80%，得到關(guān)聯(lián)規(guī)則，見表6；網(wǎng)狀關(guān)聯(lián)圖見圖3，圖中虛線顏色越深表示聯(lián)合用藥關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越大。

2.5 患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

38份病歷記錄患者發(fā)生不良反應(yīng)(其中50.0%為Ⅳ期肺癌患者)，主要涉及惡心、嘔吐及腹脹等消化道不良反應(yīng)(17份，占44.7%)，其次為發(fā)熱(14份，占36.8%)；17份化療病歷中，有不良反應(yīng)記錄的有6份(占35.3%)，105例姑息治療病歷中，有不良反應(yīng)記錄的有25份(占23.8%)。

3 討論

150份肺癌患者病歷中，患者多為晚期腫瘤患者(除去無腫瘤分期記錄者，>90%的患者為Ⅲ、Ⅳ期肺癌患者)，其所用治療方案中70.0%為姑息治療方案，11.3%為化療方案。在聯(lián)合用藥方面，與康萊特注射液聯(lián)合使用頻率較高的藥物主要為化痰平喘藥、止吐藥、抗腫瘤中藥注射劑和營養(yǎng)補(bǔ)充劑等；在三聯(lián)用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則中，康萊特注射液聯(lián)合多索茶堿注射液、氨溴索注射液的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度最高。多索茶堿注射液能有效改善肺癌合并呼吸困難患者的肺功能及臨床癥狀，降低不良反應(yīng)發(fā)生率[6-7]。肺癌患者呼吸功能的維持是提高其生活質(zhì)量的關(guān)鍵，大部分肺癌患者會伴有咳嗽、咳痰及呼吸困難等慢性肺部疾病，可明顯影響預(yù)后，增加患者的死亡風(fēng)險，及時采取干預(yù)措施尤為關(guān)鍵。由此可見，本研究所得關(guān)聯(lián)規(guī)則符合晚期肺癌患者臨床治療規(guī)律，臨床用藥總體安全有效。

表5 姑息治療患者使用康萊特注射液聯(lián)合用藥情況(前10位藥品，以使用頻率排序)Tab 5 Combined medication of kanglaite injection in palliative treatment patients (top 10 drugs were ranked by frequency of use)

表6 姑息治療患者使用康萊特注射液的聯(lián)合用藥關(guān)聯(lián)性規(guī)則Tab 6 Correlation rule of combined medication of kanglaite injection in palliative treatment patients

圖3 姑息治療患者聯(lián)合用藥網(wǎng)狀關(guān)聯(lián)圖Fig 3 Combined medication network association diagram of palliative treatment patients

肺癌本身及很多干預(yù)措施在治療過程中均會導(dǎo)致患者體重降低、營養(yǎng)不良，從而影響治療效果及生存期。有研究結(jié)果認(rèn)為，惡性腫瘤患者的免疫功能常呈現(xiàn)低下狀態(tài)，機(jī)體通常免疫不應(yīng)答，對各種治療方式不耐受[8-9]；營養(yǎng)不良和癌性惡病質(zhì)是惡性腫瘤患者預(yù)后不良的指標(biāo)，其本身更是導(dǎo)致惡性腫瘤患者發(fā)病率和死亡率過高的原因。營養(yǎng)支持治療可以有效保護(hù)惡病質(zhì)腫瘤患者的整體代謝，顯著延長患者的生存時間，提高腫瘤患者的耐受性，將腫瘤患者臨床結(jié)局轉(zhuǎn)向良性方向發(fā)展，是腫瘤治療的基礎(chǔ)措施[10]。本研究通過對105份姑息治療病歷的聯(lián)合用藥進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度最高的合用藥物為營養(yǎng)補(bǔ)充劑，符合惡性腫瘤治療中關(guān)于營養(yǎng)支持治療的規(guī)律。

化療患者中，聯(lián)合應(yīng)用最多的為止吐藥、抑制胃酸分泌藥和抗腫瘤中藥注射劑。上述3類藥物可有效減少因化療產(chǎn)生的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生。例如，化療前應(yīng)用地塞米松可有效改善化療所致癌因性疲勞，提高患者免疫功能[11-12]；甲磺酸多拉司瓊能夠迅速緩解腫瘤患者化療后的惡心、嘔吐癥狀，安全性高[13]。

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，38份病歷記錄患者發(fā)生不良反應(yīng)/事件(其中50%為Ⅳ期肺癌患者)，主要涉及惡心、嘔吐及腹脹等消化道不良反應(yīng)，其次為發(fā)熱；17份化療病歷中有不良反應(yīng)記錄的共6份，105例姑息治療病歷中有不良反應(yīng)記錄的共25份?；颊叩牟涣挤磻?yīng)可能是化療藥所致，也可能與聯(lián)合用藥、晚期腫瘤患者疾病進(jìn)展及自身消耗有關(guān)。對于預(yù)防用藥、聯(lián)合用藥能否真正讓患者臨床獲益，還需要繼續(xù)擴(kuò)大樣本量深入研究。

綜上所述，康萊特注射液用于肺癌治療的聯(lián)合用藥廣泛，合用藥品涉及119種，在化療方案中常與地塞米松磷酸鈉、甲磺酸多拉司瓊及泮托拉唑等聯(lián)合應(yīng)用，用于預(yù)防、緩解化療產(chǎn)生的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)；在姑息治療方案中，常與多索茶堿注射液、脂肪乳氨基酸等止咳平喘、營養(yǎng)補(bǔ)充劑聯(lián)合應(yīng)用，可有效改善憋喘、呼吸困難等臨床癥狀。本研究為回顧性研究，納入病例數(shù)較少，而且大部分為中晚期肺癌患者，治療方案較為單一，研究結(jié)果可能存在一定偏倚，無法全面反映康萊特注射液在臨床應(yīng)用中的聯(lián)合用藥規(guī)律，仍需大樣本、多中心進(jìn)一步研究。