薛文鑫，李 靜，宗東江，孫勁文，王應(yīng)利，李 蕾

(1.應(yīng)急總醫(yī)院藥學部，北京 100028； 2.應(yīng)急總醫(yī)院普外腫瘤科，北京 100028； 3.應(yīng)急總醫(yī)院眼科，北京 100028； 4.應(yīng)急總醫(yī)院麻醉科，北京 100028)

鹽酸戊乙奎醚注射液是中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院研制的選擇性抗膽堿藥，常用于全身麻醉患者術(shù)前給藥。與阿托品相比，戊乙奎醚主要作用于M1、M3受體，但對M2受體無明顯作用，不會導致心率加快[1]。盡管如此，臨床使用中依然存在不良反應(yīng)，包括口干、視物模糊和譫妄等。視物模糊盡管少見，但一旦發(fā)生，尤其是術(shù)后發(fā)生視物模糊將會使患者恐慌甚至導致醫(yī)患關(guān)系緊張。目前，鹽酸戊乙奎醚注射液引起視物模糊的不良反應(yīng)文獻多為個案報告[2-4]。尚未見到關(guān)于鹽酸戊乙奎醚注射液引起視物模糊發(fā)生性質(zhì)及原因的臨床研究或綜合分析。為明確視物模糊發(fā)生的原因及預(yù)后，本研究就應(yīng)急總醫(yī)院(以下簡稱“我院”)發(fā)生的和文獻報道的鹽酸戊乙奎醚注射液引起視物模糊的不良反應(yīng)進行綜合分析，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集我院上報未發(fā)表的鹽酸戊乙奎醚注射液引起視物模糊的病例。同時，檢索從建庫至2018年被PubMed、Medline、Cochrane Central數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫收錄的關(guān)于鹽酸戊乙奎醚注射液引起視物模糊的文獻，檢索詞為“戊乙奎醚 AND(不良反應(yīng) OR 視物模糊 OR 視力減弱)”。閱讀并篩選文獻，將有關(guān)鹽酸戊乙奎醚注射液引起視物模糊不良反應(yīng)的個案報告納入病例分析，將鹽酸戊乙奎醚注射液引起視物模糊的臨床研究納入系統(tǒng)評價。

1.2 方法

設(shè)計數(shù)據(jù)記錄表，提取所納入文獻的基本信息、方法特征和干預(yù)措施等信息；采用薈萃分析(Meta分析)方法，統(tǒng)計鹽酸戊乙奎醚注射液引起視物模糊的發(fā)生概率；采用描述性評價方法，判斷鹽酸戊乙奎醚注射液引起視物模糊的臨床特點及預(yù)后。

1.3 文獻篩選標準

1.3.1 個案文獻篩選標準：(1)納入標準。①原始臨床個案報告；②用藥原因、經(jīng)過完整；③用藥劑量明確；④視物模糊發(fā)生的時間、臨床表現(xiàn)描述清晰的文獻。(2)排除標準。①未給出用藥劑量的病例；②視物模糊發(fā)生時間不詳?shù)牟±?；③懷疑重?fù)報告的病例；④群案報告及綜述性文獻。

1.3.2 臨床研究篩選標準：(1)納入標準。①納入隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)及臨床對照研究；②研究設(shè)置了對照組，對照組為同類藥物；③研究結(jié)果給出了研究組和對照組發(fā)生視物模糊的病例數(shù)及總病例數(shù)；④研究文獻中僅提及不良反應(yīng)發(fā)生率，但能獲得本研究所需具體的科學合理的試驗數(shù)據(jù)；⑤語種限漢語和英語。(2)排除標準。①綜述和Meta分析文獻；②非臨床對照研究；③難以區(qū)分不良反應(yīng)歸屬的情況，如干預(yù)措施中聯(lián)合應(yīng)用其他藥物導致視物模糊的發(fā)生；④兩組視物模糊發(fā)生病例數(shù)均為0例的研究文獻；⑤僅有摘要以及數(shù)據(jù)不完整無法利用的文獻；⑥重復(fù)發(fā)表和報道的文獻。

1.3.3 臨床評價標準：本研究中不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標準采用國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的藥品與藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標準進行分析[5]。視物模糊以患者主訴為主，同時檢查患者瞳孔直徑、對光反射的速度等，進一步判斷視物模糊的程度。

1.4 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價

2名研究者分別獨立進行數(shù)據(jù)提取，并記錄后核對，如果遇到分歧由第三者判定或2名研究者討論。對于發(fā)表于兩個刊物的相同數(shù)據(jù)，認為是同一試驗。如果文獻中提供的數(shù)據(jù)不全，利用郵件方式聯(lián)系作者獲取。RCT研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風險評價工具進行方法學質(zhì)量評價，包括隨機方法、分配隱藏、參與者和實施者盲法、結(jié)局評價盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告和其他偏倚7個方面。對納入的每篇文獻進行上述7個指標的質(zhì)量評價，每個指標的評價結(jié)論為 “是”(低風險偏倚)或“否”(高風險偏倚)或“風險不確定”(缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)或偏倚情況不確定)。最后將結(jié)果分為3級：低度偏倚，7個評價指標均為低風險偏倚；中度偏倚，任何1個或多個評價指標為風險不確定；高度偏倚，任何1個或多個評價指標為高風險偏倚。隊列研究采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)提供的隊列研究質(zhì)量評價標準評定，評價指標為隊列的選擇、可比性和結(jié)果測量，9分為滿分，>5分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用RevMan 5.2軟件對入選研究進行Meta分析。應(yīng)用Cochran’sQ檢驗對各研究進行異質(zhì)性檢驗，用I2評價其不一致的程度，根據(jù)異質(zhì)性評價結(jié)果選擇固定效應(yīng)模型或隨機效應(yīng)模型進行統(tǒng)計學處理。如果各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，滿足P>0.10，I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應(yīng)模型。對計數(shù)資料采用比值比(OR)表示，并用95%置信區(qū)間(CI)表示效應(yīng)量大小。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。此外，若分析結(jié)果異質(zhì)性仍較大或無法找尋異質(zhì)性來源時，僅進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

通過檢索我院不良反應(yīng)上報報表，共收集鹽酸戊乙奎醚注射液引起視物模糊的病例3例。通過文獻檢索獲得227篇相關(guān)文獻，排除不符合入選標準的文獻，最終納入病例分析研究的不良反應(yīng)個案報告文獻6篇，納入系統(tǒng)評價的臨床研究文獻6篇。

2.2 系統(tǒng)評價

2.2.1 納入系統(tǒng)評價的文獻基本信息：納入系統(tǒng)評價的6篇臨床研究文獻[6-11]中，5篇[7-11]為RCT研究，1篇[6]為隊列研究；治療方式均為全身麻醉，研究組患者使用戊乙奎醚，對照組患者使用阿托品或東莨菪堿。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included studies

2.2.2 方法學質(zhì)量評價：6篇RCT研究[7-11]均屬于中度偏倚。6篇RCT研究均采用了隨機方法進行試驗，但未采用盲法；均具有完整的結(jié)局資料；其余項目內(nèi)容為沒有或者不明確。1篇隊列研究[6]的NOS評分為7～8分，為高質(zhì)量隊列研究。

2.2.3 系統(tǒng)評價結(jié)果：根據(jù)對照組所用藥物的不同分為阿托品對照組、東莨膽堿對照組2個亞組。其中，阿托品為對照組的文獻共3篇[6-8]，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.27,I2=24%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型；東莨膽堿為對照組的文獻共4篇[6，9-11]，各研究間無異質(zhì)性(P=0.43,I2=0)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，戊乙奎醚與阿托品致視物模糊發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.24，95%CI=0.58～2.67，P=0.58)；戊乙奎醚與東莨膽堿致視物模糊發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.60，95%CI=0.75～3.39，P=0.22)，見圖1。

A.戊乙奎醚 vs.阿托品；B.戊乙奎醚 vs.東莨膽堿A.penehyclidine vs.atropine；B.penehyclidine vs.choline圖1 鹽酸戊乙奎醚注射液致視物模糊發(fā)生率與阿托品、東莨菪堿比較的Meta分析森林圖Fig 1 Meta-analysis of comparison of incidence of blurred vision induced by penehydramnios hydrochloride injection and scopolamine and atropine

2.3 案例分析

2.3.1 個案報告的臨床資料及不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價：本研究共入組10例鹽酸戊乙奎醚注射液引起視物模糊的個案報告，其中3例來源于我院病案室，另外7例來源于文獻報道[2-4，12-14]。10例鹽酸戊乙奎醚注射液致視物模糊案例的臨床資料及不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價見表2。

表2 10例鹽酸戊乙奎醚注射液致視物模糊案例的臨床資料及不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價Tab 2 Clinical data of 10 cases of blurred vision induced by penehyclidine hydrochloride injection and evaluation of the relevance of adverse drug reactions

2.3.2 案例臨床特征匯總：10例使用鹽酸戊乙奎醚注射液發(fā)生視物模糊的患者中，女性患者9例，男性患者1例；年齡8～82歲，平均31歲，其中(18～40歲)最多(7例，占70%)；3例報告了體重指數(shù)，平均體重指數(shù)為23.26 kg/m2；8例為麻醉前用藥，給藥方式為靜脈注射，2例用于解除胃腸道痙攣，給藥方式為肌內(nèi)注射；兒童給藥劑量為0.3 mg，成人給藥劑量為藥品說明書推薦的最大劑量(1 mg)，其中1例老年患者超量使用。10例患者均為用藥后數(shù)小時出現(xiàn)視近物模糊，癥狀自行好轉(zhuǎn)、消失，癥狀持續(xù)時間約16 h至7 d。10例患者鹽酸戊乙奎醚注射液與視物模糊的關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果均為“很可能”。

3 討論

臨床使用中發(fā)現(xiàn)，鹽酸戊乙奎醚注射液可引起視物模糊，該不良反應(yīng)與戊乙奎醚阻斷M3受體有關(guān)[15]。另外，阿托品和東莨菪堿均可引起視物模糊，作用機制同戊乙奎醚，既往臨床研究結(jié)果顯示，上述3種藥物致視物模糊的發(fā)生率不一致[6-9]。本系統(tǒng)評價結(jié)果表明，戊乙奎醚引發(fā)視物模糊的發(fā)生率與阿托品、東莨菪堿相似，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

鹽酸戊乙奎醚注射液引發(fā)視物模糊可能與劑量、年齡等因素有關(guān)。本研究中，8例患者鹽酸戊乙奎醚注射液的給藥劑量均為1 mg，根據(jù)《鹽酸戊乙奎醚用于圍術(shù)期氣道管理的專家共識》[16]，該劑量屬于常規(guī)劑量，故認為與劑量無關(guān)。但也有文獻報道，鹽酸戊乙奎醚注射液引發(fā)視物模糊與劑量有關(guān)。康培培等[17]選擇了三種劑量的鹽酸戊乙奎醚注射液作為術(shù)前用藥進行對比，結(jié)果顯示，與基線值相比，三種劑量鹽酸戊乙奎醚注射液均能有效抑制腺體分泌，但0.005 mg/kg劑量致視力模糊的發(fā)生率低于鹽酸戊乙奎醚注射液0.01、0.02 mg/kg劑量，該研究認為老年子宮肌瘤患者麻醉前使用鹽酸戊乙奎醚注射液0.005 mg/kg較為安全，既能有效抑制腺體分泌，又能降低不良反應(yīng)的發(fā)生率?；谝陨献C據(jù)，為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，在不影響有效性的前提下，應(yīng)盡量使用低劑量鹽酸戊乙奎醚注射液，但該結(jié)論還需更多的臨床研究去證實。性別、年齡方面，本研究中，鹽酸戊乙奎醚注射液引起的視物模糊可發(fā)生于各年齡段，但青年女性居多，與文獻報道一致[18]。用法方面，鹽酸戊乙奎醚注射液藥品說明書中的用法為肌內(nèi)注射，本研究中麻醉前用藥為靜脈注射，屬于超說明書用藥。疏樹華等[19]的研究結(jié)果證明，肌內(nèi)注射或靜脈注射等劑量鹽酸戊乙奎醚注射液對唾液分泌抑制強度及起效時間等方面的影響相差不大，推斷給藥方式不影響鹽酸戊乙奎醚注射液的臨床療效和不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，鹽酸戊乙奎醚注射液作為選擇性抗膽堿藥，作用于M3受體可引起睫狀肌和瞳孔括約肌收縮，導致視物模糊，主要表現(xiàn)為視近物模糊；該癥狀好發(fā)于青年女性，與用藥途徑關(guān)系不大，癥狀發(fā)生時間為術(shù)后數(shù)小時內(nèi)，癥狀持續(xù)時間為16 h至10 d，降低給藥劑量可能會減少該不良反應(yīng)的發(fā)生。該不良反應(yīng)無需特殊處理，可自行好轉(zhuǎn)，預(yù)后良好。臨床使用鹽酸戊乙奎醚注射液時，如患者出現(xiàn)視物模糊，應(yīng)告知患者該癥狀是藥物的副作用，可自行消失，無需擔心，消除患者的恐懼心理。