趙士兵，徐德才，李 銳，鄒 琪，陳真真，汪華學，何先弟

蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院1重癥醫(yī)學科，2神經(jīng)外科，安徽 蚌埠 233004

重型顱腦損傷患者很多不良的預后與顱內(nèi)壓增高有關(guān)［1-2］。因而，對顱內(nèi)壓的監(jiān)測與管理顯得尤為重要，雖然通過手術(shù)在顱內(nèi)放置導管進行監(jiān)測更為準確，但由于是侵入性操作，感染、出血等并發(fā)癥時有發(fā)生，且維護技術(shù)和成本高，限制了其臨床應用。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，通過超聲測量重癥顱腦損傷患者視神經(jīng)鞘直徑（ONSD）與大腦中動脈搏動指數(shù)（MCA-PI），與顱內(nèi)壓增高有很好的相關(guān)性，敏感性特異性也很高，可以用于間接評估顱內(nèi)壓，預測不良預后，指導治療，兩者聯(lián)合效果更好［3-7］。無論是人類還是動物，在顱腦創(chuàng)傷或心肺復蘇后腦損傷患者中神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）都有較高的表達，且與不良預后有關(guān)［2,8-9］。液體治療是重癥監(jiān)護的一部分，既要保持腦灌注，又要避免液體過負荷導致的腦水腫，加重顱高壓，現(xiàn)有的一些關(guān)于重型顱腦損傷液體管理的研究多集中在血流動力學監(jiān)測以及應使用或避免使用哪種類型的液體輸注方面［1,10-11］，對于應用何種液體治療策略鮮有報道，尤其是液體過負荷可能存在的潛在風險。因此，我們以限制性液體管理策略為手段，以O(shè)NSD、MCA-PI監(jiān)測顱內(nèi)壓，評估腦血流，以NSE和GCS評價腦功能進行綜合研究，以期找到更優(yōu)化液體管理策略并改善結(jié)局。

1 資料和方法

1.1 病例納入及排除標準

選取2019年1月～2020年6月在蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院治療的重型顱腦損傷術(shù)后患者為研究對象。

1.1.1 納入標準 （1）顱腦創(chuàng)傷史明確，急診頭顱CT診斷為重型顱腦損傷，神經(jīng)外科已行手術(shù)治療，GCS評分≤8分；（2）年齡≥18歲；（3）預期ICU住院時間≥7 d；（4）無需使用血管活性藥物維持血壓；（5）雙側(cè)眼球完整、無損傷。

1.1.2 排除標準 （1）既往有嚴重的高血壓、糖尿病、冠心病等慢性疾病及其并發(fā)癥者；（2）處于晚期腦疝狀態(tài)，如：雙側(cè)瞳孔散大、固定，中樞性呼吸、循環(huán)衰竭、尿崩等；（3）家屬拒絕。

1.1.3 剔除標準 中途退出試驗或放棄治療者；病例資料收集不完整者；28d存活率隨訪未能完成的失訪患者。

1.2 倫理學

本研究采用前瞻性隨機對照研究，醫(yī)院倫理委員會批準研究方案（審批號：BYYFY-2018KY22），知情同意過程清晰，且獲得受試患者直系親屬的簽字確認。

1.3 病例分組及治療方法

所有患者在手術(shù)室由神經(jīng)外科醫(yī)師手術(shù)，術(shù)后直接轉(zhuǎn)入ICU，均給予相應的心電監(jiān)護、呼吸機輔助呼吸、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、脫水降顱壓等常規(guī)重癥監(jiān)護治療。并按隨機數(shù)字表法分組，治療組采用限制性液體管理策略，在保證器官灌注的前提下，盡可能做液體負平衡，必要時應用呋塞米利尿，使下腔靜脈直徑（IVC）≤2.0cm（機械通氣時測呼氣末，自主呼吸時測吸氣末）［12］，除非出現(xiàn)下列情況，如：收縮壓≤120mmHg（1mmHg=0.133kPa），動脈血乳酸＞2.0 mmol/L，尿量≤ 0.5 mL·kg-1·h-1［13］；對照組行常規(guī)液體治療策略，液體平衡不做特殊要求。

1.4 觀察指標及方法

1.4.1 相關(guān)資料收集 收集兩組患者年齡、性別、術(shù)前GCS評分、手術(shù)時間、術(shù)中液體平衡、及入科1h內(nèi)ONSD、MCA-PI、IVC、瞳孔直徑、平均動脈壓（MAP）、心率（HR）等基線資料；分別在患者經(jīng)過不同液體治療策略治療后1、3和7 d，采集累計液體平衡、GCS評分、瞳孔直徑、ONSD、MCA-PI、血清NSE、MAP、HR、IVC、等數(shù)據(jù)，并記錄呋塞米使用量、機械通氣時間、ICU住院時間和28d病死率。

1.4.2 超聲測量 按照文獻［4,6,12］中記載的方法，由經(jīng)驗豐富的重癥醫(yī)師操作床邊超聲機（美國產(chǎn)SonositeTMM-Turbo），使用高頻線陣探頭，取患者平臥位，分別測量ONSD、MCA-PI、IVC，測量（計算）3次，取平均值。操作切忌粗暴，避免探頭損傷眼球、頭部傷口，以及交叉感染等。

1.4.3 液體平衡計算 計算液體入量與出量的差值，每24 h收集數(shù)據(jù)并做一次計算，液體入量包括所有經(jīng)消化道和靜脈通路進入體內(nèi)的液體，包括溫開水、腸內(nèi)、腸外營養(yǎng)液、葡萄糖和氯化鈉注射液、白蛋白、紅細胞、血漿等；液體出量包括大小便、胸腹腔引流液、胃腸丟失液體、CRRT負平衡液體等。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 13.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，進行單因素方差分析，組間比較采用SNK-q檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料比較

入選重型顱腦損傷術(shù)后患者65例，被剔除有15例，涉及原因有：（1）治療好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)出或治療過程未結(jié)束（死亡或自動出院）致ICU住院時間＜7d；（2）主動中斷研究者；（3）失訪者，最終納入51例患者。治療組25例，對照組26例，其中男性40例，女性11例；年齡18～70歲，平均49.88歲；格拉斯哥昏迷（GCS）評分（5.43±1.77）分；在受傷機制中，騎電動車摔傷的有15例，建筑工地受傷的有8例，小轎車、貨車等交通事故受傷的有22例，其他6例，其中合并有長骨骨折、胸腹部損傷的有15例。兩組患者在性別、年齡、術(shù)前GCS評分、受傷機制、手術(shù)時間、術(shù)中液體平衡等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；入科時測量ONSD、MCA-PI、IVC、瞳孔直徑、MAP、HR等數(shù)據(jù)，經(jīng)過分析，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05，表1）。

表1 兩組患者基線資料比較Tab.1 Baseline characteristics of the patients in the two group(Mean±SD)

2.2 各階段液體平衡與ONSD、MCA-PI、NSE等指標變化比較

兩組累計液體平衡，1 d均為正平衡，治療組較對照組少（P＜0.05），3～7 d，兩組均為負平衡，相同時間點，治療組負平衡量顯著大于對照組（均P＜0.05），且組內(nèi)比較，隨治療時間延長，負平衡量不斷加大（均P＜0.05）；ONSD呈現(xiàn)先高后低的態(tài)勢，1 d兩組較基線均有明顯增加（均P＜0.05），組間無差異（均P＞0.05），兩組在3 d達到峰值，治療組較對照組低（P＜0.05），到了7 d，ONSD下降，治療組明顯低于對照組（P＜0.05），治療組降低到與基線持平（P＞0.05），對照組仍然較基線水平高（P＜0.05）；兩組MCA-PI在1 d均超過基線水平（均P＜0.05），組間無差異（P＞0.05），在3 d達峰，7 d下降，治療組均較對照組低（均P＜0.05）；NSE在1d兩組無差異（P＞0.05），在3d升高到峰值，對照組更高（P＜0.05），7 d治療組回落至1 d水平，對照組仍高于1 d；GCS評分出現(xiàn)先低后高的特點，同時間點（3 d～7 d）比較，治療組好于對照組（均P＜0.05）；1 d，兩組IVC均高于基線（均P＜0.05），治療組在3 d～7 d降到基線以下，且明顯小于對照組（均P＜0.05），對照組在7d才降到基線水平；MAP、HR、瞳孔，兩組在不同時間點無明顯差異（均P＞0.05，表2）。

表2 應用不同液體治療策略后兩組患者各時間點ONSD、MCA-PI、NSE等指標變化比較Tab.2 Changes in ONSD,MCA-PI,NSE and other indicators in the two groups at different time points after different fluid management(Mean±SD)

2.3 兩組預后相關(guān)指標比較

與對照組相比，治療組的呋塞米使用量顯著增多（P＜0.05），機械通氣時間和ICU住院時間則分別少于對照組（均P＜0.05），治療組的氣管切開數(shù)量也少于對照組（P＜0.05），到28 d，治療組有4例患者死亡，對照組有6例死亡，兩組無明顯差異（P＞0.05，表3）。

表3 兩組ICU患者預后相關(guān)指標比較Tab.3 Comparison of prognostic indicators between the two groups(Mean±SD)

3 討論

血容量過多可能與非腦損傷危重患者相似［14］，而對顱腦損傷和非顱腦損傷患者實施限制性液體管理，均有改善預后的作用［15-16］。由于缺乏統(tǒng)一的定義以及腦水腫難以常規(guī)評估這一事實，嚴重限制了對液體超負荷后果的研究。最近，國內(nèi)外均有研究發(fā)現(xiàn)應用超聲監(jiān)測ONSD、MAC-PI可以早期評估腦卒中患者顱內(nèi)壓，并且以此指導治療，可以改善預后［4-7］。陳煥等［17］對心臟術(shù)后患者進行研究，發(fā)現(xiàn)ONSD與累計液體負平衡相關(guān)，可以用于腦水腫的評估，并且可以反映患者容量狀態(tài)的變化，改善不良預后。入院時測得的ONSD可以提供有關(guān)患者發(fā)生顱內(nèi)高壓和自我調(diào)節(jié)受損風險的重要信息，ONSD檢查有助于在入科時篩選患者，以確定哪些患者將從進一步的侵入性ICP監(jiān)測中受益［18］。也可以通過MAC-PI（公式），計算ICP（ICP=4.47×PI+12.68），進而指導腦水腫和顱高壓的管理［19-21］。

MAC-PI是超聲測量大腦中動脈收縮期和舒張期血流速度計算而來，是評估患者腦血流的，腦水腫后腦血流減少，MAC-PI升高，可以反映腦水腫變化，ONSD也是超聲測量反映腦水腫的重要指標，兩者結(jié)合效果更佳，還能預測預后，本研究以超聲監(jiān)測ONSD、MAC-PI為手段，評估腦水腫和腦血流，應用限制性液體管理策略治療重型顱腦損傷患者。發(fā)現(xiàn)患者術(shù)中均有較大的液體正平衡量，且在術(shù)后第1天仍有液體正平衡，這可能是患者麻醉效應未完全解除，液體在體內(nèi)再分布所致，為了維持有效循環(huán)血量，保持腦灌注出現(xiàn)了正平衡，隨著治療時間的延長，兩組患者均開始進入負平衡狀態(tài)，監(jiān)測ONSD和MAC-PI，結(jié)果顯示，入科時即有升高，它們呈現(xiàn)先高后低的態(tài)勢，兩組在3 d達到峰值，其后開始下降，而且治療組由于負平衡量更大，ONSD和MAC-PI也出現(xiàn)相應的改變，說明重型顱腦損傷患者體內(nèi)很可能存在液體過負荷，我們再觀察與容量狀態(tài)有關(guān)的IVC，結(jié)果顯示治療組行限制性液體管理策略治療后，同時間點IVC較對照組小。由于ONSD和MAC-PI可以間接反映腦水腫及顱內(nèi)高壓的變化，而液體過負荷可以使腦水腫加重，致顱內(nèi)壓力增高，進而可能使中樞神經(jīng)功能發(fā)生改變［4,17,22-23］。因此，與之對應的患者的GCS評分，也有相關(guān)的變化，治療組的GCS評分也好于對照組。一項回顧性分析SAH患者，較高的每日液體攝入量與3月的功能不良轉(zhuǎn)歸獨立相關(guān)，肺水腫、SIRS、Fisher評分等也與液體攝入量相關(guān)［24］。NSE是查看腦部損傷比較敏感的指標，也可以用于預測預后［2,8-9］，本研究中，1 d即超過正常值上限許多，且在3 d達到峰值，隨著液體負平衡的加大，數(shù)值出現(xiàn)下降趨勢。還有人應用限制性液體復蘇策略對創(chuàng)傷失血性休克患者進行治療，結(jié)果可以減緩SIRS過程和改善各種血流動力學參數(shù)［25］。由于我們的研究是在保證灌注的前提下進行的，因此兩組的MAP、HR和瞳孔等指標無明顯差異。

兩項項關(guān)于顱腦損傷液體管理的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與低容量狀態(tài)相比，更高的血容量可以導致心功能不全、肺損傷相關(guān)水腫和感染等并發(fā)癥［26-27］。從本研究的患者預后情況看，機械通氣時間和ICU住院時間分別少于對照組，氣管切開數(shù)量也偏少，這可能是由于治療組液體管理嚴格，沒有發(fā)生液體過負荷的相關(guān)并發(fā)癥，如肺水腫等，而這些并發(fā)癥很容易導致患者出現(xiàn)肺部感染，進而會使機械通氣時間和住ICU時間延長。有研究［28-29］對非重型顱腦損傷患者（如ARDS和創(chuàng)傷）行限制性液體管理策略，同樣發(fā)現(xiàn)，能夠縮短機械通氣時間和住ICU時間，并且不增加其他器官衰竭數(shù)量。治療組的呋塞米使用量顯著多于對照組，這與該組較大的液體負平衡是匹配的。治療組有4例患者死亡，對照組有6例死亡，兩組死亡率雖無差異（16.00%vs23.08%，P＞0.05），但重型顱腦損傷患者預后受多種因素影響，如手術(shù)醫(yī)師水平、顱內(nèi)損傷部位、出血量、肢體活動能力、后期家屬照護水平、合并癥等。有研究顯示，與正常血容量相比，高血容量組并發(fā)癥（硬膜外血腫、充血性心力衰竭和心律失常）較多，但臨床終點無差異［30］，這與我們的研究結(jié)果類似。

綜上所述，對于重型顱腦損傷術(shù)后患者而言，周密的考慮液體管理策略至關(guān)重要，常規(guī)的液體治療很容易導致液體過負荷，而液體過負荷會加重腦水腫，出現(xiàn)顱內(nèi)高壓，致使不良事件發(fā)生。應用超聲監(jiān)測ONSD和MAC-PI可以隨時在床邊篩查出顱內(nèi)壓增高的患者，行限制性液體管理策略可以有效降低腦水腫，并通過ONSD和MAC-PI反映出來。GCS和NSE的改善，說明對預后有明顯益處，還能夠改善機械通氣時間和ICU住院時間等預后指標。但是，由于許多中間因素，液體管理對腦病理生理學的影響是復雜的，因此結(jié)果還需進一步研究加以證實。本研究的不足之處在于，沒有直接測量顱內(nèi)壓進行比較研究，但是有創(chuàng)測量易造成感染、出血等并發(fā)癥，也增加患者經(jīng)濟負擔。