李欣潞 許虹 梁稀

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（昆明650032）

顳葉癲癇是由顳部神經(jīng)元高度同步化異常放電引起的一類神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾?。?］。腦部神經(jīng)元持續(xù)頻繁的癇性放電嚴(yán)重?fù)p傷認(rèn)知功能［2］。目前對顳葉癲癇的治療仍首選藥物，很多患者使用一種抗癲癇藥物難以完全控制發(fā)作，需聯(lián)合用藥［2］。臨床上常用左乙拉西坦治療顳葉癲癇。但研究發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦單藥治療仍有三分之一的患者發(fā)作控制不佳，需添加其他藥物［3］。在歐洲、美國及中國進(jìn)行了10 項(xiàng)雙盲對照研究發(fā)現(xiàn)奧卡西平的抗癲癇作用效果好［4］。研究發(fā)現(xiàn)［5］奧卡西平可作為癲癇的添加治療，對認(rèn)知功能有益。左乙拉西坦和奧卡西平已廣泛應(yīng)用于臨床，但研究這兩種藥物對成人顳葉癲癇患者認(rèn)知功能障礙療效的文獻(xiàn)仍較少，而且關(guān)于顳葉癲癇患者的認(rèn)知功能障礙的研究大多采用單一量表或電生理研究，評價(jià)存在缺陷。本研究同時(shí)運(yùn)用WAIS-RC 及CMS 結(jié)合P300分析左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平對成人顳葉癲癇患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量的影響，加深臨床工作者對改善患者認(rèn)知功能障礙及合理用藥的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年10月至2019年9月在昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)行診治的成人顳葉癲癇患者62 例作為研究對象，將其分為對照組31 例，觀察組31 例。采集所有患者的基本信息及病史。兩組患者的臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究已獲昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過。見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）根據(jù)2017年國際抗癲癇聯(lián)盟（International League Against Epilepsy，ILAE）癲癇發(fā)作和癲癇綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)［6］，診斷為顳葉癲癇的患者；（2）年滿18 周歲；（3）視力、聽力、語言功能和智力正常；（4）診斷前未服用任何抗癲癇藥物或入組前6個(gè)月以上未服用任何抗癲癇藥物；（5）入選患者抑郁自評量表（Self-rating Depression Scale，SDS）評分＜53 分，焦慮自評量表（Self-rating Anxiety Scale，SAS）評分＜50 分；（6）患者本人及家屬知情并簽署知情同意書；（7）遵醫(yī)囑服藥。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）在患顳葉癲癇前已有明確認(rèn)知功能障礙的患者；（2）存在其他精神或神經(jīng)器質(zhì)性疾??；（3）有長期飲酒等不良嗜好或有精神活性物質(zhì)濫用史；（4）藥物過敏。

1.4 研究方法

1.4.1 治療方法對照組予左乙拉西坦（優(yōu)時(shí)比制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：0.25 g，國藥準(zhǔn)字J20160087），起始劑量為5～10 mg/（kg·d），分早晚兩次口服，根據(jù)病情每周增加5～10 mg/（kg·d），總劑量不超過2 000 mg/d，以最低有效劑量維持治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用奧卡西平（瑞士諾華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：150 mg，注冊證號H20080092），初始劑量為8～10 mg/（kg·d），分早晚兩次口服，然后根據(jù)病情每周增加5～10 mg/（kg·d），最大劑量不超過45 mg/（kg·d），以最小有效劑量維持治療。兩組持續(xù)治療3 個(gè)月。

1.4.2 P300 檢測兩組顳葉癲癇患者在服藥前后進(jìn)行P300 檢測。使用儀器：事件相關(guān)電位儀器使用美國Nicolet 公司ViKing QuesT 肌電/誘發(fā)電位儀。記錄方法：根據(jù)國際腦電學(xué)會10-20 系統(tǒng)法參照放置電極。采用Oddball 范式刺激患者雙耳，受試者在安靜清醒的狀態(tài)下分辨靶刺激從而對靶刺激作出按鍵反應(yīng)，同時(shí)記錄P300 疊加信號。觀察指標(biāo)：根據(jù)國際電生理學(xué)委員會修訂的標(biāo)準(zhǔn)化建議，以Pz 點(diǎn)的N1、P2、N2、P3 各波的潛伏期（ms）和P3 波的波幅（μv）為觀察指標(biāo)。判定標(biāo)準(zhǔn)：參照國際公認(rèn)時(shí)間分析窗口標(biāo)準(zhǔn)［7］。

1.4.3 智力評估采用成人韋氏智力量表（WAISRC）［8］分別對兩組患者服藥前后進(jìn)行智力評估。該量表包含語言分量表和操作分量表。采用WAIS-RC 專業(yè)分析相應(yīng)的言語智商（verbal intelligence quotient，VIQ）、操作智商（performance intelligence quotient，PIQ）和總智商（full intelligence quotient，F(xiàn)IQ）。

1.4.4 記憶評估采用CMS 量表［9］分別對兩組患者服藥前后進(jìn)行記憶力評估。該量表共包含指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、圖像自由回憶、無意義圖形再認(rèn)、人像特點(diǎn)回憶5 個(gè)分測驗(yàn)。測試完成后根據(jù)患者年齡，參照所屬年齡段常模樣本參考值將總量表分轉(zhuǎn)換成記憶商（memory quotient，MQ）。

1.5 臨床療效評價(jià)參照《中國癲癇臨床診療指南》［10］擬定療效標(biāo)準(zhǔn)，以治療前患者發(fā)作頻率為基線，分為有效和無效。有效：發(fā)作頻率較加藥前減少50%～75%；無效：發(fā)作頻率較加藥前減少50%。1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，兩組比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between two groups± s

表1 兩組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between two groups± s

，例） 平均年齡（歲）SAS 評分SDS 評分 每月發(fā)作次數(shù)（＞4 次/≤4 次，例）組別對照組觀察組例數(shù)31 31性別（男/女18/13 16/14 32.7 ± 11.28 33.2 ± 13.60 37.65 ± 6.99 39.82 ± 6.88 34.72 ± 6.78 38.45 ± 6.27 11/20 18/12

2 結(jié)果

2.1 療效分析觀察組患者的有效率比對照組高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.2 兩組患者治療前后P300 比較治療前，兩組患者P300 的波幅和潛伏期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者P300 的潛伏期較治療前縮短，波幅較治療前升高；且觀察組P2 波、N2 波潛伏期低于對照組（P＜0.05），見表3。

表2 兩組患者臨床療效比較Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups例（%）

表3 兩組患者治療前后P300 潛伏期及波幅比較Tab.3 Comparison of P300 latency and amplitude between the two groups before and after treatment ± s

表3 兩組患者治療前后P300 潛伏期及波幅比較Tab.3 Comparison of P300 latency and amplitude between the two groups before and after treatment ± s

組別對照組t 值P 值觀察組t 值P 值治療后兩組比較t 值P 值治療前治療后治療前治療后N1 波潛伏期（ms）147.19 ± 16.50 142.55 ± 20.45 1.814 0.080 147.20 ± 16.50 146.13 ± 21.30 0.525 0.604-0.581 0.563 P2 波潛伏期（ms）205.80 ± 24.10 205.93 ± 24.23-0.097 0.924 204.90 ± 26.56 193.58 ± 28.62 3.655 0.001 2.088 0.041 N2 波潛伏期（ms）285.06 ± 48.65 280.58 ± 47.89 0.838 0.409 272.73 ± 39.89 259.67 ± 39.05 2.992 0.006 1.966 0.047 P3 波潛伏期（ms）376.90 ± 36.83 350.53 ± 41.77 4.742＜0.001 390.29 ± 50.01 339.52 ± 53.22 11.657＜0.001 0.902 0.269 P3 波幅（μV）4.13 ± 2.88 4.56 ± 2.89-2.192 0.036 3.83 ± 2.27 4.93 ± 1.87-4.452＜0.001-0.590 0.563

2.3 兩組患者治療前后WAIS-RC 評分比較治療前，兩組患者WAIS-RC 評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者WAIS-RC 評分均較治療前高，且觀察組患者的FIQ 比對照組高（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后WAIS-RC 評分比較Tab.4 Comparison of WAIS-RC scores before and after treatment between the two groups ± s

表4 兩組患者治療前后WAIS-RC 評分比較Tab.4 Comparison of WAIS-RC scores before and after treatment between the two groups ± s

組別對照組t 值P 值觀察組t 值P 值治療后兩組比較t 值P 值治療前治療后治療前治療后VIQ 82.33 ± 4.34 84.73 ± 5.37-2.183 0.037 79.47 ± 8.19 81.20 ± 8.79-4.204 0.000-1.715 0.092 PIQ 86.13 ± 6.23 86.26 ± 6.01-0.169 0.867 86.93 ± 13.04 88.17 ± 13.50-2.169 0.038-0.884 0.380 FIQ 81.26 ± 5.46 82.16 ± 5.72-2.173 0.038 81.80 ± 10.19 86.97 ± 10.83-9.875＜0.001-2.151 0.035

2.4 兩組患者治療前后MQ、CMS各項(xiàng)評分比較治療前，兩組患者M(jìn)Q 和CMS 各項(xiàng)評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的MQ 和CMS 各項(xiàng)評分均高于治療前，且觀察組患者的指向記憶及圖像自由回憶高于對照組（P＜0.05），見表5。

3 討論

顳葉癲癇患者產(chǎn)生認(rèn)知障礙是多因素共同影響下產(chǎn)生的結(jié)果，癲癇的發(fā)作頻率和發(fā)作類型對認(rèn)知功能損傷有顯著意義［11］。JIMENEZ 等［12］研究發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇患者的高發(fā)作頻率與認(rèn)知障礙關(guān)系緊密。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者在規(guī)律服藥治療后發(fā)作次數(shù)減少，且觀察組患者的有效率高于對照組。左乙拉西坦［13］通過抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，促進(jìn)顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)正常激活模式的恢復(fù)，改善認(rèn)知；也可通過與中樞神經(jīng)突觸囊泡蛋白相互結(jié)合后，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，抑制海馬細(xì)胞過度異常的活動(dòng)，改善記憶［2］。奧卡西平［5］通過生成羥基衍生物阻礙腦部細(xì)胞的電壓依賴性鈉離子通道，抑制谷氨酸能興奮性突觸后電位，且不破壞海馬區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，對神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用，改善認(rèn)知。研究發(fā)現(xiàn)［14］局灶性癲癇患者對左乙拉西坦和奧卡西平兩種藥物的耐受性好，安全性高。

P300 是腦誘發(fā)電位的主要組成部分，代表由感覺刺激，認(rèn)知活動(dòng)或運(yùn)動(dòng)事件所引起的任何形式的神經(jīng)電生理反應(yīng)［15］。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者治療后潛伏期低于對照組，提示左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平治療顳葉癲癇后患者的反應(yīng)速度以及大腦加工的速度明顯改善。這與SHUKLA 等［16］研究結(jié)果相似。WAIS-RC 量表在臨床上廣泛應(yīng)用于檢測頻繁發(fā)作的癲癇患者相關(guān)認(rèn)知障礙［17］。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者治療后FIQ 高于對照組，這表明左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平可提高顳葉癲癇患者的語言能力、執(zhí)行功能及注意力等方面均有改善。這與李志斌等［18］研究結(jié)果較為一致。CMS 用于臨床檢測顳葉癲病患者的記憶損害有較高的實(shí)用性［19］。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者的指向記憶及圖像自由回憶高于對照組，說明患者經(jīng)左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平組治療后可明顯改善以外顯記憶受損為主的認(rèn)知功能障礙。這與BRITTA 等［2］研究結(jié)果一致。

表5 兩組患者治療前后MQ 及CMS 各項(xiàng)得分比較Tab.5 Comparison of the scores of MQ and CMS between the two groups of patients before and after treatment ± s

表5 兩組患者治療前后MQ 及CMS 各項(xiàng)得分比較Tab.5 Comparison of the scores of MQ and CMS between the two groups of patients before and after treatment ± s

組別對照組t 值P 值觀察組t 值P 值治療后兩組比較t 值P 值治療前治療后治療前治療后指向記憶15.90 ± 1.51 17.10 ± 2.30-3.521 0.001 16.10 ± 1.58 18.37 ± 1.87-9.872＜0.001-2.363 0.021聯(lián)想記憶15.23 ± 2.11 16.19 ± 2.17-2.937 0.006 15.47 ± 2.91 15.97 ± 2.93-3.042 0.005 0.345 0.729圖像自由回憶16.07 ± 3.07 17.20 ± 2.61-2.332 0.027 16.19 ± 2.46 18.65 ± 1.96-6.617＜0.001-2.454 0.017無意義圖形再認(rèn)16.77 ± 2.01 17.68 ± 2.68-2.159 0.039 17.30 ± 2.28 17.70 ± 2.53-2.112 0.043-0.034 0.973人像特點(diǎn)回憶13.52 ± 2.66 15.16 ± 2.85-5.092＜0.001 13.47 ± 3.17 16.33 ± 3.51-9.255＜0.001-1.434 0.153 MQ 78.52 ± 4.85 81.16 ± 4.88-2.899＜0.001 78.33 ± 5.57 83.13 ± 5.64-12.286＜0.001-1.565 0.123

綜上所述，本研究提示左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平可改善顳葉癲癇患者認(rèn)知功能障礙，且二者聯(lián)用改善效果明顯優(yōu)于單用。但本研究為單中心研究，研究樣本量小，觀察時(shí)間短，需今后擴(kuò)大樣本增加觀察時(shí)間來進(jìn)一步證實(shí)。