王延慶 韓玉珍 張進 高榕悅 辛欣 鄭悅 趙松李文雄 黃立鋒

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院SICU（北京100020）；2首都醫(yī)科大學(xué)良鄉(xiāng)教學(xué)醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科（北京102401）

肝移植術(shù)是指通過外科手術(shù)方式將健康肝臟植入到終末期肝病患者體內(nèi)，使其肝功能得到好轉(zhuǎn)、恢復(fù)的治療方法。它適用于終末期肝硬化、肝臟腫瘤性疾病、先天性代謝性疾病或急性、亞急性肝功能衰竭等，能顯著改善患者生活質(zhì)量，延長患者生命［1］。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是肝移植術(shù)后常見并發(fā)癥，亦是患者術(shù)后死亡的重要原因之一［2］。因此，加強肝移植術(shù)后患者AKI 早期預(yù)測、診斷及治療，對改善其預(yù)后具有重要意義。

肌紅蛋白（myoglobin，Mb）廣泛存在于肌肉細胞中，具有傳遞、儲存氧氣的功能，在肌肉組織受到損傷時可漏出至細胞外，并直接參與機體血液循環(huán)，可增加AKI 發(fā)生率［3］。目前，對于Mb 升高與急性創(chuàng)傷、心肌梗死、膿毒癥等疾病治療及預(yù)后關(guān)系的研究相對成熟［4］，但對于肝移植患者術(shù)后Mb 水平及其與AKI 關(guān)系的研究較少。本研究擬通過回顧性病例對照研究觀察肝移植術(shù)后患者體內(nèi)血清Mb 變化規(guī)律，并探討其對患者新發(fā)AKI 的臨床預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料（1）納入標準：年齡＞18 歲，性別不限，符合肝移植手術(shù)治療適應(yīng)證，術(shù)后立即轉(zhuǎn)入ICU 的患者。（2）排除標準：年齡＜18 歲，術(shù)前已發(fā)生腎臟損傷，ICU 停留時間＜72 h，臨床資料不全，合并其他可導(dǎo)致體內(nèi)Mb 水平明顯異常的疾病。選取2018年7月至2020年6月我院收治的191 例肝移植（均為背駝式肝移植）患者符合以上標準，其中男113例、女78例，年齡（47±8）歲。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標（1）術(shù)前基線資料：包括患者年齡、性別、體質(zhì)量、生化指標（肝腎及凝血功能）及肝病嚴重程度評分（MELD 評分、Child-Pugh 分級）等；（2）術(shù)中相關(guān)指標：手術(shù)時長、無肝期時長、出血量、紅細胞輸注量、尿量、術(shù)中液體總?cè)肓考耙后w總出量等；（3）術(shù)后相關(guān)指標：術(shù)后0、24、48、72 h 患者外周血血清Mb 水平、術(shù)后即刻患者血乳酸（Lac）水平及ICU 危重病評分（APACHEⅡ評分、SOFA 評分）、患者ICU 停留時間及住院時長。

1.3 試驗分組根據(jù)患者術(shù)后72 h 內(nèi)腎功能損傷情況，參照2012年改善全球腎臟病預(yù)后（KDIGO）指南關(guān)于AKI 的診斷標準［5］（表1），將患者分為AKI 組80 例 與非AKI 組111 例。2 組患 者年 齡、性別等基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表1 AKI 的KDIGO 分級診斷標準Tab.1 KDIGO grading diagnostic criteria for AKI

表2 AKI 組與非AKI 組圍手術(shù)期臨床資料比較Tab.2 Comparison of perioperative clinical data between AKI group and non-AKI group ± s

表2 AKI 組與非AKI 組圍手術(shù)期臨床資料比較Tab.2 Comparison of perioperative clinical data between AKI group and non-AKI group ± s

注：AKI，急性腎損傷；BMI，體質(zhì)量指數(shù)；MELD 評分，終末期肝病模型評分；SCr，血肌酐；TB，總膽紅素；PT，凝血酶原時間；AST，谷草轉(zhuǎn)氨酶；ALT，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；RBC，懸浮紅細胞；APACHEⅡ評分，急性生理與慢性健康評分Ⅱ；SOFA 評分，序貫性器官衰竭評分；lac，乳酸

項目術(shù)前因素年齡（歲）性別男［例（%）］女［例（%）］BMI（kg/m2）MELD評分Child-Pugh分級A級［例（%）］B級［例（%）］C級［例（%）］SCr（μmol/L）TB（μmol/L）PT（s）AST（U/L）ALT（U/L）術(shù)中因素手術(shù)時間（h）無肝期（min）出血量（L）RBC輸注量（L）尿量（mL/h）液體總?cè)肓浚↙）液體總出量（L）術(shù)后因素APACHEⅡ評分SOFA評分血清lac（mmol/L）ICU停留時間（d）住院時長（d）AKI 組（n = 80）52.2±11.0 43（78.8）37（21.2）25.1±4.0 20.1±9.9 16（20.0）26（32.5）38（47.5）87.2±21.2 215.3±145.7 19.0±8.2 137.7±100.6 164.4±115.7 9.7±1.9 75.2±29.1 1.4±1.2 1.1±0.9 80.9±26.9 7.2±2.5 1.8±1.1 17.9±6.6 8.4±3.7 5.6±5.0 10.5±6.0 39.2±24.9非AKI 組（n = 111）51.4±10.3 70（81.1）41（18.9）24.3±3.3 14.9±7.4 29（26.1）46（41.4）36（32.5）83.8±15.8 223.8±170.9 17.0±6.0 153.7±123.6 175.5±125.8 9.1±1.5 72.5±28.8 0.8±0.7 0.7±0.4 113.0±30.6 6.2±1.9 2.7±1.6 14.1±4.1 6.7±3.2 2.9±3.7 6.6±2.5 30.4±18.4 t/χ2值0.593 1.291 1.114 4.672 3.961 4.236 1.825 0.892 1.225 0.719 1.482 0.274 1.386 0.771 5.928 3.918 3.025 2.946 3.582 2.884 2.413 6.252 5.928 2.719 P 值0.619 0.681 0.116＜0.001 0.008 0.001 0.408 0.220 0.113 0.223 0.543 0.993 0.106 0.296＜0.001 0.002 0.021 0.039 0.018 0.034 0.044＜0.001＜0.001 0.036

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法計量資料以（x±s）表示，計數(shù)資料以例（%）表示，采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，連續(xù)型變量采用t檢驗或方差分析，分類變量采用χ2檢驗。對上述各項臨床指標與患者新發(fā)AKI 的關(guān)系進行單因素logistic 回歸分析，單因素logistic 回歸分析有意義者納入多因素logistic 回歸分析，進一步篩選影響患者新發(fā)AKI的獨立臨床危險因素。繪制患者與新發(fā)AKI相關(guān)獨立危險因素的受試者工作特征（ROC）曲線，評估其對新發(fā)AKI 的預(yù)測效果。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者血清肌紅蛋白水平比較與非AKI組比較，肝移植術(shù)后0、24、48、72 h，AKI 組患者血清Mb 水平顯著升高（P＜0.01），見表3。

表3 AKI 組與非AKI 組不同時刻肌紅蛋白水平比較Tab.3 Comparison of myoglobin levels between AKI group and non-AKI group at different time ± s

表3 AKI 組與非AKI 組不同時刻肌紅蛋白水平比較Tab.3 Comparison of myoglobin levels between AKI group and non-AKI group at different time ± s

注：AKI，急性腎損傷；與非AKI 組比較，##P ＜0.01

組別AKI 組非AKI 組t 值P 值肝移植術(shù)后不同時刻肌紅蛋白（ng/mL）術(shù)后即刻（0 h）1 113.1± 316.9##941.5± 193.8 2.363＜0.001術(shù)后24 h 755.1± 193.2##597.4± 158.3 2.789＜0.001術(shù)后48 h 426.8± 110.2##315.2± 86.7 3.276＜0.001術(shù)后72 h 209.1± 73.2##121.4± 33.0 3.685＜0.001

2.2 新發(fā)AKI 相關(guān)危險因素分析對目標因素包括：受者年齡、性別、BMI、術(shù)前MELD 評分、Child分級、術(shù)前血肌酐、總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶、手術(shù)時長、無肝期、術(shù)中出血量、紅細胞輸注量、尿量、液體總?cè)肓?、液體總出量、術(shù)后APACHEⅡ評分、SOFA 評分及0 ～72 h Mb 水平進行單因素logistic 回歸分析顯示：術(shù)前總膽紅素水平、MELD 評分、手術(shù)時長、術(shù)中出血量、紅細胞輸注量、液體總出量、術(shù)后APACHEII 評分、SOFA評分及0 ～72 h Mb 水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。將這些指標進一步行多因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)前MELD 評分、術(shù)中出血量、液體總出量及術(shù)后72 h 肌紅蛋白水平是影響患者新發(fā)AKI 的獨立危險因素（均P＜0.05），見表5。

2.3 相關(guān)指標對患者新發(fā)AKI 結(jié)局的預(yù)測效果將篩選出的新發(fā)AKI 患者術(shù)前MELD 評分、術(shù)中出血量、術(shù)中液體總出量及術(shù)后72 h 血清Mb 水平繪制受試者工作特征（ROC）曲線，其ROC 曲線下總面積分別為：0.655（95%CI：3.55 ～15.84，P＜0.01）、0.672（95%CI：4.83 ～17.17，P＜0.01）、0.532（95%CI：2.52 ～12.88，P＜0.01）及0.861（95%CI：5.17 ～19.42，P＜0.01）；根據(jù)約登指數(shù)=敏感度-（1-特異度），得出各個因素最大約登指數(shù)分別為：0.26、0.257、0.157、0.658，對應(yīng)的最佳閾值（截斷值）分別為：16.7 分、0.8 L、2.9 L、150 ng/mL；對AKI 預(yù)測的敏感度分別為：58%、56%、46%、84%，特異度分別為69%、70%、69%、82%，見圖1。

表4 術(shù)后新發(fā)AKI 危險因素的logistic 單因素回歸分析Tab.4 Univariate logistic regression analysis of risk factors for postoperative new AKI

表5 術(shù)后新發(fā)AKI 危險因素的logistic 多因素回歸分析Tab.5 Multiple Logistic regression analysis of risk factors for postoperative new AKI

圖1 術(shù)后新發(fā)AKI 各獨立危險因素的受試者工作特征（ROC）曲線Fig.1 Receiver operating characteristic（ROC）curves of independent risk factors for postoperative new AKI

3 討論

肝移植是目前治療終末期肝衰竭的唯一有效方法，隨著臨床手術(shù)技巧及免疫抑制劑的不斷進步，肝移植手術(shù)對于終末期肝病患者重要性日益凸顯［6-8］，但移植肝早期并發(fā)癥的發(fā)生及患者近、遠期死亡率目前尚未得到根本改善，AKI 仍是肝移植術(shù)后常見并發(fā)癥之一［9］。由于定義標準不同，文獻報道肝移植術(shù)后腎損傷發(fā)生率差異較大［10-11］。肝移植術(shù)后腎損傷不僅可導(dǎo)致患者住院時間延長、費用增加，同時還可引起感染、高血壓、營養(yǎng)不良、貧血、電解質(zhì)紊亂、骨質(zhì)疏松等，嚴重者需行腎臟替代治療或腎移植［12-14］，患者長期生存率顯著降低。

Mb 主要存在于肌肉細胞中，創(chuàng)傷、藥物、感染、免疫性疾病和內(nèi)分泌代謝性紊亂等多種因素均可引起骨骼肌和心肌受損、溶解，細胞膜完整性改變，肌細胞內(nèi)容物進入細胞外液及循環(huán)系統(tǒng)，致使血清Mb 含量升高［15］。此過程涉及磷脂酶A2 激活、肌細胞持續(xù)收縮、線粒體功能障礙、自由基引起的氧化應(yīng)激等多種病理生理機制。大量肌紅蛋白可對腎小管產(chǎn)生直接毒性，同時還可導(dǎo)致大量蛋白復(fù)合物形成管型沉積以及血管收縮致腎內(nèi)血流灌注不足，嚴重者可致AKI，甚至出現(xiàn)多器官功能衰竭危及生命［16］。

Mb 最早用于急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者病情嚴重程度的預(yù)測，是其發(fā)病早期的生物學(xué)標志物之一［17］。在患者發(fā)病后2 ～4 h，其血中濃度即可升高，發(fā)病后6 ～10 h，幾乎所有AMI 患者體內(nèi)Mb 水平均顯著升高［18］。筆者在前期臨床工作中觀察到，肝移植術(shù)后多數(shù)患者Mb 水平也會出現(xiàn)明顯升高，但目前尚缺乏此方面的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查，對于增加的Mb 表達水平與患者術(shù)后AKI 發(fā)生間的關(guān)系也知之甚少。

本研究結(jié)果顯示，與非AKI 組比較，AKI 組患者在肝移植術(shù)后各時點Mb 表達水平均明顯升高，其中在術(shù)后即刻（0 h）Mb 水平升至最高，其后呈迅速下降趨勢。移植物受體及供體在術(shù)中及術(shù)后早期均會發(fā)生缺血再灌注損傷，可致患者多部位肌肉組織局部供血不足或伴有微循環(huán)障礙，從而引起肌細胞發(fā)生不同程度損傷；術(shù)后高動力的血液循環(huán)能引起心室壁張力、心室充盈壓升高，造成心肌細胞凋亡增加；體內(nèi)內(nèi)毒素、細胞因子、氧自由基等的大量釋放亦能直接參與肌細胞損傷過程，而以上因素均可導(dǎo)致圍手術(shù)期肝移植患者體內(nèi)Mb 水平的顯著增加［19-20］。

筆者通過logistic 回歸分析進一步證實，患者術(shù)后72 h 血清Mb 水平及術(shù)前MELD 評分、術(shù)中出血量和總出量，可作為預(yù)測其新發(fā)AKI 的獨立指標。此外，筆者繪制上述指標的ROC 曲線，以此來評價其對患者新發(fā)AKI 的預(yù)測效果。結(jié)果顯示，術(shù)后72 h 血清Mb 的ROC 曲線下總面積為0.861，且其敏感度及特異度與其他指標相比均較高，提示此指標可作為肝移植患者術(shù)后新發(fā)AKI 的較好預(yù)測參數(shù)。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后72 h 血清Mb 的最佳截斷值為150 ng/mL，這對于指導(dǎo)后續(xù)AKI 治療具有重要臨床意義。

肝移植術(shù)后AKI 的發(fā)生、發(fā)展是一個多因素動態(tài)變化過程，通過對其關(guān)鍵性節(jié)點進行及時干預(yù)，就有可能實現(xiàn)針對AKI 進行早期預(yù)防并改善患者總體預(yù)后的目的。目前，對于肝移植術(shù)后AKI 患者的治療，臨床主要以預(yù)防早期排異、抗感染、補液、糾正水電解質(zhì)紊亂，以及積極進行腎臟替代治療和雜合式血液凈化等方法為主，通過上述方法能有效的清除體內(nèi)炎癥因子，降低Mb 水平，繼而穩(wěn)定患者內(nèi)環(huán)境［21-22］。

從上述研究可初步推測，在臨床實踐中通過監(jiān)測肝移植患者術(shù)后血清Mb 水平，并結(jié)合其他相關(guān)臨床指標，對預(yù)測其AKI 發(fā)生具有較高效能。但本研究亦存在諸多局限性，一方面本實驗為單中心研究，納入病例數(shù)相對較少，對于所取得的結(jié)論尚需多中心、大樣本研究進一步加以驗證；同時，對于Mb 在肝移植術(shù)后患者并發(fā)腎功能損傷中的確切病理生理機制，也有待更深入的基礎(chǔ)與臨床研究。