李伶芝 何兵 張淑娣 王世紅 張明霞 趙慶彥

武漢大學(xué)人民醫(yī)院1兒科，2神經(jīng)外科，3心內(nèi)科（武漢430060）

2019年12月以來，一種具有嚴(yán)重傳染性的急性呼吸道疾病新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）在世界范圍內(nèi)流行，病原體為新型冠狀病毒（SARSCoV-2）。SARS-CoV-2 是 繼SARS-CoV 和MERSCoV以后發(fā)現(xiàn)的第三種可以引起人類致死性肺炎的冠狀病毒［1］。SARS-CoV-2 傳染性強，人群普遍易感，其發(fā)病率明顯高于非典型性肺炎（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）［2］，逐漸形成全球大流行。COVID-19除了累及呼吸系統(tǒng)外，還可造成全身各器官功能損害，包括對心臟的損傷，如心肌損傷、心律失常、心力衰竭等［3-4］。研究顯示，COVID-19 患者，尤其是重型、危重型患者在病程中常伴發(fā)心肌損傷和心功能不全［5-6］。薈萃分析顯示COVID-19相關(guān)的心臟損傷與其較高的病死率相關(guān)［7］。COVID-19 相關(guān)的心肌損傷已成為患者病情進(jìn)展或致死的重要原因之一，現(xiàn)就危重型COVID-19 相關(guān)心肌損傷與死亡的關(guān)系進(jìn)行分析，以早期發(fā)現(xiàn)預(yù)警信息，評估死亡危險程度，為臨床及時優(yōu)化治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年2月1日至3月25日武漢大學(xué)人民醫(yī)院東院確診的113例危重型COVID-19病例資料。診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有病例均為確診病例，即均采取實時熒光逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）進(jìn)行SARS-CoV-2 核酸檢測結(jié)果為陽性的患者。符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［8］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有病例均符合危重癥的分型。心肌損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)肌鈣蛋白（cTnI/cTnT）升高超過99%的參考上限［3］。

1.2 資料收集通過電子病歷系統(tǒng)收集及整理患者臨床資料，包括：（1）一般情況：患者的性別、年齡、首發(fā)癥狀、基礎(chǔ)疾病狀況。（2）實驗室檢查指標(biāo)：外周血白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（NEU）、淋巴細(xì)胞計數(shù)（LYM）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、D-二聚體、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT），谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）、超敏肌鈣蛋白I（Hs-TnI）、肌紅蛋白（MYO）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、血清白蛋白、乳酸脫氫酶（LDH）和肌酸激酶（CK）等。（3）心電圖結(jié)果等相關(guān)信息。按照預(yù)后將患者分為死亡組（n= 50）及存活組（n= 63）兩組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS（20.0版）軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。分類變量以例數(shù)及百分?jǐn)?shù)（%）表示。分類變量組間比較采用卡方檢驗，不滿足卡方檢驗條件時采用Fisher確切概率法。事件（死亡）發(fā)生的時間定義為從起病到事件發(fā)生的時間。采用多因素Cox回歸分析確定危重型COVID-19 患者死亡的獨立危險因素。采用Kaplan-Meier 生存曲線分析心肌損傷的累積生存率。然后采用對數(shù)秩檢驗比較Kaplan-Meier曲線分布的差異。最后采用ROC曲線分析心肌損傷標(biāo)志物對危重癥COVID-19 患者死亡的預(yù)測能力。采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料分析113 例危重癥COVID-19 患者中男68例，女45例。平均年齡（67.25±14.06）歲，范圍為29 ～95 歲。死亡50 例（44.25%），存活63 例（55.75%）。如表1 所示，年齡＞70 歲、高血壓、冠心病、體溫＞39 ℃在死亡組的比例明顯高于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。而性別、其他基礎(chǔ)疾病和首發(fā)癥狀在兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 死亡組與存活組臨床特征比較Tab.1 Comparison of clinical features between the death group and the survival group 例（%）

2.2 實驗室檢查在表2中，以下因素在死亡組的比例明顯高于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）：WBC ＞9.5 × 109/L、NEU ＞6.5 × 109/L、LYM ＜0.6 ×109/L、CRP ＞100 mg/L、D-二聚體＞5 mg/L、Hs-TnI ＞0.04 μg/L、MYO ＞100 μg/L、CK-MB ＞5 μg/L、BUN ＞8 mmol/L、LDH ＞500 U/L。而其他實驗室指標(biāo)在死亡組與存活組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 心電圖結(jié)果113 例病例中有70 例患者有心電圖數(shù)據(jù)。心電圖特征見表3。室性心律失常、異常心電圖在死亡組的比例明顯高于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者在ST-T 改變、QT 間期延長、病理Q 波、竇性心動過速、竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、房性心律失常等其他心律失常事件上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 死亡組與存活組實驗室指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of laboratory findings between the death group and the survival group 例（%）

2.4 多因素Cox 回歸分析如表4 所示，Hs-TnI ＞0.04 μg/L（HR= 2.10，95%CI：1.13 ～3.91），MYO ＞100 μg/L（HR= 2.14，95%CI：1.15 ～3.97），WBC ＞9.5 × 109/L（HR= 2.18，95%CI：1.20 ～3.98）是危重癥COVID-19 患者死亡的獨立危險因素。

表4 危重癥COVID-19 患者死亡的獨立危險因素Tab.4 The independent risk factors for death in critical COVID-19

2.5 Kaplan-Meier 生存曲線從圖1 可以看出，自起病以來，心肌損傷患者（綠線）的累積生存率明顯低于非心肌損傷患者（藍(lán)線），兩者曲線分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義，對數(shù)秩檢驗P＜0.001。

表3 死亡組與存活組心電圖結(jié)果比較Tab.3 Comparison of electrocardiogram results between the death group and the survival group例（%）

圖1 心肌損傷患者與非心肌損傷患者的累積生存率分布Fig.1 Cumulative survival distribution in patients with and without myocardial injury

2.6 心肌損傷標(biāo)志物對COVID-19患者死亡風(fēng)險的預(yù)測評估如圖2 所示，Hs-TnI 曲線下面積0.785，以截斷值Hs-TnI ≥0.022 μg/L 預(yù)測死亡的靈敏度為78.7%，特異性為67.8%。CK-MB 曲線下面積0.762，以截斷值CK-MB ≥2.01 μg/L 預(yù)測死亡的靈敏度為76.6%，特異性為69.5%。MYO 曲線下面積0.781，以截斷值MYO ≥98.76 μg/L 預(yù)測死亡的靈敏度為66.0%，特異性為76.3%。心肌損傷標(biāo)志物Hs-TnI、CK-MB、MYO 的曲線下面積均在0.7～0.9之間，對危重癥COVID-19 患者死亡風(fēng)險評估具有較好的預(yù)測意義（P＜0.001）。

圖2 Hs-TnI、CK-MB、MYO 對COVID-19 患者死亡風(fēng)險預(yù)測的ROC 曲線Fig.2 ROC curves of Hs-TnI，CK-MB and MYO in critical COVID-19

3 討論

自COVID-19 疫情發(fā)生以來，COVID-19 相關(guān)心肌損傷與死亡的關(guān)系被國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注。有文獻(xiàn)報道［9-10］，危重癥COVID-19 患者中合并心肌損傷者達(dá)44.4%～62.5%，提示伴有心肌損傷可能是COVID-19 發(fā)展成危重癥的主要危險因素。另有研究發(fā)現(xiàn)，在危重癥COVID-19 患者中，50%以上的死亡患者住院期間出現(xiàn)心肌損傷［11］。COVID-19患者的全因死亡率約2.3%［12］，而合并心肌損傷病死率可升高至59.6%［13］。本組Kaplan-Meier 生存曲線顯示，起病以來心肌損傷患者的累積生存率明顯低于非心肌損傷患者，說明COVID-19 合并心肌損傷時病死率更高。

本組113 例危重癥患者中有43 例（38.1%）出現(xiàn)心肌損傷，有50 例（44.2%）死亡。死亡患者往往高齡（＞70 歲），合并高血壓及冠心病等心血管基礎(chǔ)疾病的比例比存活組更高，與既往研究［14-15］一致。在本研究中，死亡的患者具有較高比例的心肌損傷和高血壓、冠心病等心血管相關(guān)基礎(chǔ)疾病。這表明具有潛在心血管疾病患者可能在SARS-CoV-2感染后更容易發(fā)展為不可逆轉(zhuǎn)的心肌損傷。有研究表明，伴有心血管基礎(chǔ)疾病可增加COVID-19 的患病概率［16］，而SARS-CoV-2 感染反過來又會加重心血管疾病患者的病情，或增加新的心血管并發(fā)癥的發(fā)生，使COVID-19 向重癥及危重癥轉(zhuǎn)化［17］。因此心血管基礎(chǔ)疾病在COVID-19 患者管理中不可忽視。

死亡組實驗室指標(biāo)WBC、NEU、CRP、D-二聚體、BUN、Hs-TnI、CK-MB、MYO、LDH 等與存活組相比，升高更顯著，說明炎癥因子風(fēng)暴以及其引起的心肌損傷、肝腎功能不全、凝血功能異常等多臟器功能障礙，可能是導(dǎo)致COVID-19 患者死亡的重要原因。病理研究顯示，COVID-19 死亡患者外周血CD4+T 細(xì)胞及CD8+T 細(xì)胞的數(shù)量明顯減少，但呈高度激活狀態(tài)，促炎性的CCR4+、CCR6+、Th17 細(xì)胞顯著增多，且CD8+T 細(xì)胞中含有大量細(xì)胞毒顆粒，推測患者受到了嚴(yán)重的炎癥因子風(fēng)暴造成的免疫損傷［18］。另有研究顯示，危重癥COVID-19 患者出現(xiàn)炎癥因子風(fēng)暴，可促進(jìn)血栓形成和心臟、腎臟損傷［6，19］，對預(yù)后造成不可逆的影響。

COVID-19 患者出現(xiàn)發(fā)熱、低氧血癥和心肌損傷等情況很容易引起心律失常［3，13］。有文獻(xiàn)顯示，COVID-19 患者中有16.7%出現(xiàn)心律失常［5］。但也有研究報道，COVID-19 患者心律失常的發(fā)生率僅為0.3%，相對較低［20-21］。危重癥COVID-19 患者有74.2%出現(xiàn)心電圖異常［22］。本組研究顯示，危重癥COVID-19 患者心電圖異常發(fā)生率為64.3%。與存活組比較，死亡組異常心電圖及室性心律失常比例顯著升高，推測可能與死亡組有更高比例的心肌損傷有關(guān)。ST 段改變、QT 間期延長、房性及室性心律失常均是影響COVID-19 患者臨床預(yù)后重要因素，心電圖存在這些改變時應(yīng)及時關(guān)注心肌損傷標(biāo)志物，盡早干預(yù)治療。

常用心肌損傷標(biāo)志物有心肌蛋白和心肌酶。心肌蛋白包括肌鈣蛋白（TnT、TnI）和MYO，心肌酶包括CK、CK-MB、AST、LDH。本組研究顯示，危重癥COVID-19 死亡患者心肌損傷標(biāo)志物與存活患者相比明顯升高，且Hs-TnI ＞0.04 μg/L，MYO ＞100 μg/L 是危重癥COVID-19 患者死亡的獨立危險因素。有研究表明，當(dāng)Hs-TnI、MYO 和CK-MB 升高超過臨界值時，對重癥COVID-19 患者有死亡預(yù)警作用［23］。本組患者使用ROC 曲線分析顯示：Hs-TnI、CK-MB、MYO 對危重癥COVID-19 患者死亡風(fēng)險評估具有較好的預(yù)測作用。因此在危重癥COVID-19 患者診治過程中，應(yīng)動態(tài)監(jiān)測心肌損傷標(biāo)志物，及早發(fā)現(xiàn)預(yù)警信息，對心肌損傷及時干預(yù)治療，以降低死亡風(fēng)險，改善預(yù)后。

本研究有一定的局限性。首先，本研究設(shè)計為單中心回顧性研究，樣本量小，可能需要多中心大樣本資料進(jìn)一步確定COVID-19 患者的死亡獨立危險因素。其次，大多數(shù)患者沒有24 h 動態(tài)心電圖及超聲心動圖數(shù)據(jù)，對COVID-19 患者相關(guān)心律失常及心臟功能改變有待進(jìn)一步更詳細(xì)的研究。

綜上所述，危重型COVID-19患者合并心肌損傷時病死率更高。Hs-TnI ＞0.04 μg/L、MYO ＞100 μg/L、WBC ＞9.5 × 109/L 是危重癥COVID-19 患者死亡的獨立危險因素。Hs-TnI、CK-MB、MYO 等心肌損傷標(biāo)志物對危重型COVID-19 患者死亡風(fēng)險評估具有較好的預(yù)測意義。