蒙 沙，張 楊，岳 溪，李 健

(四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科，四川 成都 610041)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是繼淋巴瘤后第二常見血液系統(tǒng)腫瘤，以單克隆漿細(xì)胞異常增殖為主要特征，臨床表現(xiàn)為骨骼破壞、貧血、高粘滯綜合征、腎功能減低等癥狀。MM的預(yù)后較差，盡管針對(duì)該病的新藥相繼泛起，但因疾病異質(zhì)性較大，在臨床表現(xiàn)、治療效果及預(yù)后方面均有較大差異。目前對(duì)于MM患者預(yù)后評(píng)估主要采用DS分期及ISS分期，近年來的研究表明，細(xì)胞遺傳學(xué)因素也是影響預(yù)后的關(guān)鍵[1]。外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(absolute lymphocyte count，ALC)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(absolute monocyte count，AMC)是反應(yīng)機(jī)體免疫狀態(tài)的指標(biāo)，研究表明，在霍奇金淋巴瘤等血液系統(tǒng)疾病中，預(yù)后較差的患者多表現(xiàn)為外周血ALC水平的降低[2]；在結(jié)直腸癌、腎癌等實(shí)體腫瘤疾病方面，也有研究報(bào)道AMC、ALC與預(yù)后的關(guān)系[3]。目前國內(nèi)針對(duì)ALC、AMC、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(ALC/AMC ratio，LMR)與MM預(yù)后的關(guān)系仍處于早期研究階段，仍尚待更大樣本研究證實(shí)。本研究對(duì)我院收治的115例初診MM患者的臨床資料、隨訪資料進(jìn)行分析，探討ALC、AMC及LMR對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，旨在為MM患者預(yù)后的評(píng)估提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2016年3月至2019年8月我院收治的115例初診MM患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2015年修訂)》標(biāo)準(zhǔn)，包括癥狀性MM及無癥狀MM，癥狀性MM標(biāo)準(zhǔn)為骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥10%和(或)組織活檢存在漿細(xì)胞瘤，血清和(或)尿液中檢出克隆M蛋白，伴有相關(guān)器官或組織損害；無癥狀MM為M蛋白≥30g/L和(或)骨髓克隆性漿細(xì)胞比例≥10%，無相關(guān)器官或組織損傷[4]；初治患者；臨床資料完整，對(duì)本研究知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤者；既往接受放化療治療者。

1.2方法：資料收集：查閱患者病例，收集患者性別、年齡、M蛋白分型、DS分期、ISS分期、貧血情況、骨質(zhì)破壞情況、骨髓漿細(xì)胞比例、血紅蛋白(Hemoglobin，Hb)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、血肌酐水平、ALC、AMC、LMR等臨床資料。隨訪及預(yù)后：對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪主要為門診及電話隨訪，總生存時(shí)間(over survival,OS)為患者初診確診至全因性死亡時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1入組患者一般資料：115例MM患者中男性65例，女性50例，年齡38～78歲，中位年齡59歲；M蛋白分型：IgG型62例，IgA型30例，輕鏈型23例；DS分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期21例，Ⅲ期74例；ISS分期：Ⅰ期25例，Ⅱ期37例，IV期53例；骨髓漿細(xì)胞比例：≤30%者68例，>30%者47例；Hb≤110g/L者52例，>110g/L者63例；LDH≤245U/L者75例，>245U/L者40例；β2-MG≤5.5mg/L者77例，>5.5mg/L者38例。

2.2外周血ALC、AMC、LMR與臨床病理特征的關(guān)系：115例MM患者外周血ALC為(0.22～13.48)×109L-1，平均(1.77±0.45)×109L-1；外周血AMC為(0.01～0.98)×109L-1，平均(0.45±0.12)×109L-1；外周血LMR為1.18～12.74，平均4.74±0.85。分別采用外周血ALC、AMC、LMR中位值將患者分為高ALC組(≥1.74×109L-1，58例)及低ALC組(<1.74×109L-1，57例)、高AMC組(>0.65×109L-1，57例)及低AMC組(≤0.65×109L-1，58例)、高LMR組(≥3.85，58例)及低LMR組(<3.85，57例)，經(jīng)比較，高ALC組及低ALC組、高AMC組及低AMC組Hb、LDH、β2-MG等資料比較差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；高LMR組、低LMR組患者Hb、β2-MG比較差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 外周血ALC AMC LMR與臨床病理特征的關(guān)系

2.3不同ALC、AMC、LMR水平患者預(yù)后情況分析：入組患者均獲得隨訪，隨訪截止時(shí)間為2020年7月，隨訪時(shí)間為8～52個(gè)月，繪制MM患者預(yù)后的Kaplan-Meier生存曲線，高ALC組、低AMC組、高LMR組患者總生存率顯著高于低ALC組、高AMC組、低LMR組(Log rank χ2分別為4.225、4.897、4.074，P<0.05)。詳見圖1、2、3。

圖1 高ALC組及低ALC組MM患者OS的Kaplan-Meier生存曲線

表2 初治MM患者預(yù)后Cox單因素分析

表3 初治MM患者預(yù)后Cox多因素分析

圖2 高AMC組及低AMC組MM患者OS的Kaplan-Meier生存曲線

圖3 高LMR組及低LMR組MM患者OS的Kaplan-Meier生存曲線

2.4初治MM患者預(yù)后的多因素分析：以總生存時(shí)間作為自變量，以性別(1=男，2=女)、年齡(1=≤65歲，2=>65歲)、DS分期(1=Ⅰ～Ⅱ期，2=Ⅲ期)、ISS分期(1=Ⅰ～Ⅱ期，2=Ⅲ期)、骨髓漿細(xì)胞比例(1=≤30%，2=>30%)、Hb(1=>110g/L，2=≤110g/L)、LDH(1=≤245U/L，2=>245U/L)、β2-MG(1=≤5.5mg/L，2=>5.5mg/L)、血肌酐(1=≤2.0mg/dl，2=>2.0mg/dl)、ALC(1=≥1.74×109L-1，2=<1.74×109L-1)、AMC(1=≤0.65×109L-1，2=>0.65×109L-1)、LMR(1=>3.85，2=≤3.85)作為自變量，Cox單因素分析示，DS分期、LDH、Hb、β2-MG、ALC、AMC、LMR是初治MM患者預(yù)后不良的影響因素；將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素分析，DS分期Ⅲ期、LDH>245U/L、Hb≤110g/L、ALC≤0.65×109L-1、LMR≤3.85是初治MM患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。詳見表2、表3。

3 討 論

現(xiàn)有研究證實(shí)，惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程可伴有局部或全身免疫微環(huán)境的改變，炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致大量白細(xì)胞聚集并發(fā)生凋亡，影響宿主抗腫瘤免疫應(yīng)答作用，有利于腫瘤細(xì)胞大量增殖[5]，淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞作為機(jī)體重要免疫細(xì)胞，在腫瘤生長、發(fā)展過程中也發(fā)揮重要地位，分析其與臨床資料、預(yù)后的關(guān)系有助于臨床病情及預(yù)后評(píng)估。本研究結(jié)果顯示，不同外周血ALC、AMC水平患者血清Hb、LDH、β2-MG等臨床參數(shù)存在一定差異，提示MM患者機(jī)體ALC、AMC等免疫狀態(tài)與病程、身體狀態(tài)等指標(biāo)相關(guān)。既往已有多個(gè)研究證實(shí)腫瘤免疫微環(huán)境與病情進(jìn)展密切相關(guān)：杜德曉等[6]人研究證實(shí)術(shù)前LMR與胃癌患者臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素；國外一項(xiàng)研究也證實(shí)ALC、LMR與乳腺癌分期等臨床參數(shù)相關(guān)[7]；本研究與前人研究結(jié)果類似。MM患者預(yù)后存在一定異質(zhì)性，這一過程受多種因素影響。本研究結(jié)果顯示，低ALC、高AMC、低LMR患者預(yù)后較差，多因素分析也提示在校正其他因素后，低ALC、LMR是MM患者預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素。既往有部分研究開展了ALC、AMC、LMR水平與MM患者預(yù)后的相關(guān)性研究：井瑤瑤等[8]納入的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，LMR≤3.11的患者生存時(shí)間明顯縮短，預(yù)后相對(duì)較差；李涵等[9]研究證實(shí)，高ALC(≥1.24×109L-1)、低AMC(≤0.60×109L-1)、高LMR(>3.90)MM患者5年OS、無進(jìn)展生存期均明顯延長，本研究所選取的截點(diǎn)值雖與前人存在一定差異，但也證實(shí)ALC、AMC、LMR水平與MM患者預(yù)后存在一定程度相關(guān)。

分析ALC、AMC、LMR與臨床參數(shù)、預(yù)后相關(guān)的原因，可能為一方面機(jī)體免疫狀態(tài)反映機(jī)體對(duì)抗腫瘤細(xì)胞增殖、擴(kuò)散的能力，ALC、LMR較低的患者抗腫瘤免疫應(yīng)答效應(yīng)被抑制，腫瘤細(xì)胞惡性增殖活動(dòng)加快，預(yù)后不佳；另一方面，淋巴細(xì)胞作為適應(yīng)性免疫效應(yīng)細(xì)胞，其功能被抑制也預(yù)示著機(jī)體對(duì)細(xì)菌、病毒等的抵抗能力減低，患者極易出現(xiàn)感染等其他影響患者預(yù)后的疾病，國內(nèi)一項(xiàng)研究表明，較低的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是MM患者化療后發(fā)生醫(yī)院感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是增加患者死亡率的重要因素[10]；另外，機(jī)體免疫功能也與化療后毒副反應(yīng)發(fā)生率相關(guān)，這些毒副反應(yīng)一方面降低治療效果，也可影響患者化療依從性，進(jìn)一步降低預(yù)后。

綜上，MM患者ALC、AMC、LMR水平與臨床參數(shù)及預(yù)后相關(guān)，這些指標(biāo)獲取較為便利、廉價(jià)，臨床可根據(jù)指標(biāo)初步評(píng)估及預(yù)測(cè)患者預(yù)后，指導(dǎo)臨床治療。本研究存在一定局限性，本研究樣本量較少，隨訪時(shí)間較短，且缺少部分患者遺傳學(xué)資料，因此較難明確ALC、AMC、LMR水平與遺傳學(xué)異常的關(guān)系，未來仍有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、完善遠(yuǎn)期隨訪資料進(jìn)行驗(yàn)證。