王鑫喆 沈夢(mèng)婷 閆鵬舉 趙宏 蘇瑾

摘 要 目的：了解黃連生物堿類活性成分與腸道菌群相互作用的研究進(jìn)展，為后續(xù)進(jìn)一步研究提供參考。方法：以“黃連”“腸道菌群”“相互作用”“生物堿”“調(diào)控腸道菌群”“藥效學(xué)”“Coptis chinensis”“Intestinal flora”“Interaction”“Alkaloids”“Regulation of Enterobacteria”“Pharmacodynamics”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普、PubMed、GeenMedical等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢于2009年1月-2020年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)黃連生物堿成分或其配伍復(fù)方與腸道菌群的相互作用，以及基于這種作用產(chǎn)生的藥物代謝轉(zhuǎn)化和藥效進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：黃連系常見苦寒中藥，其主要含有生物堿類及阿魏酸、黃柏酮、黃柏內(nèi)酯、綠原酸等成分，其生物堿類主要包含小檗堿、黃連堿、巴馬汀、藥根堿、木蘭花堿等;其中含量較高的主要抑菌活性成分是小檗堿。黃連生物堿及其配伍復(fù)方與腸道菌群之間的作用是雙向的：一方面腸道菌群對(duì)黃連生物堿具有代謝作用，其代謝產(chǎn)物極性變大，脂水分配系數(shù)發(fā)生變化，易于吸收入血，能增加藥效;另一方面，黃連生物堿能夠調(diào)控腸道菌群的構(gòu)成，改善腸道菌群失調(diào)，恢復(fù)腸道屏障完整性，不僅對(duì)腸道局部疾病有治療作用，還可能通過腸-腦軸、腸-心軸及腸-肝軸或其他途徑對(duì)2型糖尿病、高脂血癥及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等發(fā)揮治療作用。目前，黃連生物堿及其配伍復(fù)方影響腸道菌群結(jié)構(gòu)的研究多數(shù)停留在雙歧桿菌、大腸埃希菌等菌群數(shù)量以及腸菌豐度和多樣性的改變方面，難以歸納總結(jié)出一定規(guī)律，研究方法也比較局限;未來(lái)應(yīng)將研究重點(diǎn)從現(xiàn)象觀察轉(zhuǎn)移至作用機(jī)制的闡明。

關(guān)鍵詞 黃連;生物堿;腸道菌群;相互作用;調(diào)控腸菌;代謝;藥效

腸道菌群是腸道微生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分，對(duì)腸道分泌功能、腸道通透性、物質(zhì)代謝和能量吸收有重要影響，對(duì)人體健康發(fā)揮著重要作用[1]。近年來(lái)研究表明，腸道菌群紊亂會(huì)導(dǎo)致腸道致病菌增加，其變化與結(jié)腸炎、2型糖尿病、肥胖、心腦血管疾病等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2]。由此可見，腸道菌群已成為一個(gè)新的藥物作用靶點(diǎn)，將為疾病預(yù)防及治療提供新思路。

黃連是我國(guó)傳統(tǒng)中藥，現(xiàn)代研究表明，黃連中主要含有小檗堿、黃連堿、巴馬汀、藥根堿等生物堿類活性成分，由于該類成分吸收差、血藥濃度低、生物利用度低，僅從藥物口服吸收的角度無(wú)法闡明其發(fā)揮藥效的作用機(jī)制[3]。黃連多以提取物或配伍復(fù)方使用，給藥途徑多為口服，主要通過胃腸道發(fā)揮療效，不可避免地會(huì)與腸道菌群發(fā)生接觸從而發(fā)生相互作用[4]，深入了解這種作用有助于黃連活性成分的新藥研發(fā)及闡明其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。因此，筆者以“黃連”“腸道菌群”“相互作用”“生物堿”“調(diào)控腸道菌群”“藥效學(xué)”“Coptis chinensis”“Intestinal flora”“Interaction”“Alkaloids”“Regulation of Enterobacteria”“Pharmacodynamics”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普、PubMed、GeenMedical等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢于2009年1月-2020年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，就黃連生物堿成分或其配伍復(fù)方與腸道菌群的相互作用，以及基于這種作用產(chǎn)生的藥物代謝轉(zhuǎn)化和藥效進(jìn)行綜述，為后續(xù)進(jìn)一步研究提供參考價(jià)值。

1 黃連及其生物堿成分

黃連是毛茛科多年生草本植物黃連Coptis chinensis Franch.的干燥根莖，在我國(guó)分布于湖南、四川、貴州、陜西南部等地區(qū)，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為常見苦寒中藥，主要功效為清熱燥濕、瀉火解毒[5]。現(xiàn)代研究證明，黃連具有抗菌、抗病毒、改善糖尿病、抗氧化、抗炎、抗腫瘤等廣泛的藥理作用，尤其對(duì)治療細(xì)菌感染性疾病效果顯著[6]。黃連在臨床上常用于腹瀉、糖尿病及其并發(fā)癥等疾病的治療，療效顯著。中醫(yī)在臨床上常將黃連與黃芩、黃柏、大黃、吳茱萸、甘草等進(jìn)行配伍使用，相關(guān)經(jīng)典方劑和驗(yàn)方的研究報(bào)道很多，療效可靠[7]。

黃連主要含有生物堿類及阿魏酸、黃柏酮、黃柏內(nèi)酯、綠原酸等成分，其生物堿類主要包含小檗堿、黃連堿、巴馬汀、藥根堿、木蘭花堿等，到目前為止，黃連中發(fā)現(xiàn)的生物堿約有34種，均屬于異喹啉類生物堿，它們的結(jié)構(gòu)差異極小，理化性質(zhì)也較為相似[8]。黃連生物堿中含量較高的主要抑菌活性成分是小檗堿，又稱黃連素，其具有多靶點(diǎn)作用、不易產(chǎn)生耐藥性的特點(diǎn)，對(duì)大腸埃希菌和痢疾桿菌引起的腸道感染有良好的效果，對(duì)于腸道菌群失調(diào)具有調(diào)節(jié)作用[9]。黃連生物堿的口服生物利用度較低，均不足5%，體內(nèi)分布和胃腸道分布不同，具有血漿藥動(dòng)學(xué)和胃腸道內(nèi)藥動(dòng)學(xué)雙重動(dòng)力學(xué)特征，相關(guān)體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)、體內(nèi)外代謝及藥效機(jī)制已成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)[10]。

2 腸道菌群對(duì)黃連生物堿的作用

在腸道內(nèi)，腸道菌群可將黃連生物堿成分代謝為去甲氧基和氫化產(chǎn)物，其代謝產(chǎn)物具有更好的水溶性，更易被吸收[9]。黃連生物堿成分常見的代謝產(chǎn)物及化學(xué)分子式見表1。

由于小檗堿結(jié)構(gòu)中的2個(gè)甲氧基和亞甲基相對(duì)不穩(wěn)定，腸道菌群對(duì)其代謝反應(yīng)主要是去甲氧基和還原反應(yīng)，生成去甲氧基小檗堿和氫化小檗堿[11]。腸道菌群對(duì)黃連堿的代謝反應(yīng)也為去甲氧基和還原反應(yīng)，黃連堿在腸道菌群的代謝下生成去氫化黃連堿，以及還原后生成甲氧基黃連堿，后者為黃連堿在腸道菌群中的主要代謝產(chǎn)物[11]。腸道菌群對(duì)巴馬汀的代謝反應(yīng)為去甲氧基化，產(chǎn)生去甲氧基巴馬汀[11]。小檗堿、黃連堿和巴馬汀在腸道中的代謝途徑見圖1～圖3。腸道菌群通過影響黃連生物堿在腸道內(nèi)的代謝，可對(duì)其藥效發(fā)揮起到重要作用，如氫化小檗堿的極性大于小檗堿，而腸道對(duì)氫化小檗堿的吸收更快。有研究表明，氫化小檗堿中的極性結(jié)構(gòu)區(qū)域是其降血糖的特征結(jié)構(gòu)，有效成分與其代謝產(chǎn)物間可共同發(fā)揮藥效[12]。

3 黃連生物堿對(duì)腸道菌群的作用

腸道菌群對(duì)黃連活性成分進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化的同時(shí)，黃連生物堿也可對(duì)腸道菌群的構(gòu)成發(fā)揮影響[9]。一方面，在臨床應(yīng)用上，以小檗堿為代表的黃連生物堿活性成分或其配伍復(fù)方，可通過抗菌、抗炎、調(diào)控腸道菌群構(gòu)成來(lái)恢復(fù)疾病引起的腸道菌群紊亂，進(jìn)而治療胃腸道疾病;另一方面，還可通過腸-腦軸、腸-心軸、腸-肝軸或其他途徑對(duì)2型糖尿病、高血脂癥及神經(jīng)系統(tǒng)疾病[如抑郁癥、睡眠障礙、阿爾茨海默?。ˋD）等]發(fā)揮治療作用[13-15]。

3.1 治療胃腸道疾病

3.1.1 治療腹瀉 腹瀉是消化系統(tǒng)常見疾病之一，病情加重可引發(fā)脫水及體內(nèi)電解質(zhì)紊亂，嚴(yán)重者甚至可發(fā)生休克[16]。葛根芩連湯是由葛根、黃連等組成的中藥方劑，被廣泛用于治療病毒性腹瀉等傳染性胃腸道疾病[17]。蔡學(xué)寧等[18]使用鹽酸小檗堿聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌治療小兒感染性腹瀉，取得了良好的療效。任婷婷等[19]采用小檗堿聯(lián)合益生菌治療因二甲雙胍導(dǎo)致的腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)。研究表明，小檗堿主要通過對(duì)腸道致病菌如大腸埃希菌和霍亂弧菌的抑制作用來(lái)治療腹瀉[18]。但是，由于不同人群的腸道菌群存在差異，因此對(duì)小檗堿的代謝程度不同;而同時(shí)，小檗堿通過重塑腸道微生物結(jié)構(gòu)也會(huì)導(dǎo)致多種細(xì)菌豐度變化，可能會(huì)伴隨出現(xiàn)輕度腹瀉[20]。因此，在使用小檗堿進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎考慮不良反應(yīng)或不耐受的情況。

3.1.2 治療腸易激綜合征 腸易激綜合征是消化系統(tǒng)常見的慢性腸道功能紊亂性疾病，主要表現(xiàn)為反復(fù)腹痛、腹脹、腹瀉、便秘等癥狀[21]。研究表明，在腸易激綜合征的免疫應(yīng)答中，可通過核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)炎癥和疼痛相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，激活炎癥因子的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致腹痛[22]。黃連生物堿可抑制腸易激綜合征模型大鼠腸道NF-κB信號(hào)通路，抑制炎性細(xì)胞因子的活化，增強(qiáng)抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)，減輕腸黏膜炎癥;同時(shí)，還可降低腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其受體的表達(dá)，調(diào)節(jié)膽囊收縮素（CCK）從而對(duì)胃腸道功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)5-羥色胺（5-HT）從而緩解腸易激綜合征引起的疼痛，進(jìn)而產(chǎn)生治療作用[22]。

3.1.3 治療結(jié)腸炎 潰瘍性結(jié)腸炎是一種慢性胃腸道炎癥性疾病，具有易復(fù)發(fā)、病因復(fù)雜等特點(diǎn)，其病原學(xué)、遺傳傾向、免疫反應(yīng)及腸道菌群失調(diào)是發(fā)病的關(guān)鍵影響因素。Zhang XJ等[23]采用巴馬汀治療右旋糖酐硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型小鼠，結(jié)果表明，巴馬汀可使小鼠腸道中類桿菌和硬壁菌的相對(duì)豐度增加，抑制血漿中色氨酸的分解代謝，并降低結(jié)腸組織中吲哚胺2，3-雙加氧酶1（即色氨酸分解代謝的限速酶）蛋白的表達(dá)水平，從而減輕結(jié)腸損傷、抑制上皮細(xì)胞凋亡、保護(hù)腸黏膜。黃連生物堿還能夠抑制右旋糖酐硫酸鈉誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠結(jié)腸組織中轉(zhuǎn)錄活化蛋白3（STAT3）和NF-κB p65的磷酸化，有效抑制白細(xì)胞介素6（IL-6）/STAT3/NF-κB的活化，抑制促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，阻斷IL-6/STAT3/NF-κB信號(hào)通路，從而減輕炎癥反應(yīng)[24];同時(shí)，可促進(jìn)短鏈脂肪酸合成，增強(qiáng)IL-10的表達(dá)，激活Treg細(xì)胞，從而改善結(jié)腸炎癥狀[25]。研究還發(fā)現(xiàn)，小檗堿可緩解結(jié)腸炎癥狀，保護(hù)機(jī)體，并通過抑制腸道干細(xì)胞標(biāo)志物和緊密連接蛋白的破壞，使咬合蛋白的表達(dá)水平上調(diào)，達(dá)到維持腸黏膜機(jī)械屏障的穩(wěn)態(tài)、修復(fù)腸道完整性的目的，在維持健康的腸道微生物系統(tǒng)方面具有顯著作用[25-26]。

3.2 基于腸-腦軸等相關(guān)途徑的疾病治療

3.2.1 治療2型糖尿病 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病屬于“消渴癥”的范疇，中藥治療具有悠久的歷史[27]。在糖尿病患者中，多數(shù)為2型糖尿病，其病理機(jī)制存在“痰”“瘀”“熱”“氣”的特點(diǎn)[28]。采用黃連溫膽湯治療2型糖尿病，可調(diào)節(jié)腸道菌群、提高胰島素水平，從而降低患者的血糖水平[29]。此外，還有許多黃連配伍的復(fù)方，如芪箭合劑（由黃芪、黃連等組成），可調(diào)節(jié)氨基酸和碳水化合物代謝，通過腫瘤抑制蛋白P53基因（TP53）、蘇氨酸蛋白激酶1（AKT1）和過氧化物增殖劑活化受體α（PPARA）蛋白發(fā)揮作用，改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，有效調(diào)節(jié)血糖水平，從而治療2型糖尿病[30]。

目前認(rèn)為，胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的兩個(gè)基本環(huán)節(jié)[31]。高糖飲食可引起腸道中雙歧桿菌以及產(chǎn)丁酸細(xì)菌的減少，而丁酸鹽可降低血脂血糖水平，因此高糖飲食會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下腸道中丁酸水平降低;黃連生物堿可改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，修復(fù)腸促胰酶素的分泌，進(jìn)而減輕胰島素抵抗或減少2型糖尿病代謝性疾病的發(fā)生，同時(shí)能改善腸道菌群降解酶系統(tǒng)，利用宿主腸道內(nèi)不能被消化吸收的多糖，將其轉(zhuǎn)化為短鏈脂肪酸[32]。在短鏈脂肪酸合成中，黃連生物堿能對(duì)短鏈脂肪酸合成酶起調(diào)節(jié)作用，并通過與脂肪細(xì)胞膜上G蛋白偶聯(lián)的脂肪酸受體結(jié)合，促進(jìn)游離脂肪酸和葡萄糖的吸收，從而改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[33]。

目前，關(guān)于小檗堿治療2型糖尿病已有許多報(bào)道，研究表明其會(huì)使患者胰高血糖素水平降低[34-35]。研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿能通過“菌群-腸-腦”軸調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)和多樣性，使胰高血糖素樣肽1和神經(jīng)肽Y水平升高，使胰高血糖素樣肽1受體mRNA水平上調(diào)以及下丘腦活性改善，對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的代謝紊亂如胰島素抵抗、肥胖等具有明顯療效[36]。小檗堿還可通過促進(jìn)胰島素的分泌，促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生，抑制糖原異生或促進(jìn)糖酵解，從而降低血糖水平[37]。還有研究表明，小檗堿可逆轉(zhuǎn)高脂飲食導(dǎo)致的雙歧桿菌等保護(hù)性細(xì)菌的減少，增加大腸埃希菌數(shù)量，改變腸道菌群的組成，保護(hù)腸道黏膜屏障，降低腸道通透性和提高血漿內(nèi)毒素水平，增加脂多糖釋放入血[38]。小檗堿可調(diào)節(jié)脂多糖誘導(dǎo)的Toll樣受體4（TLR4）/腫瘤壞死因子α（TNF-α）信號(hào)通路，增加肝臟胰島素受體和胰島素受體底物1的表達(dá)來(lái)減輕胰島素抵抗[38]。小檗堿還可增加與氧化應(yīng)激密切相關(guān)的磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體2（GLUT2）等蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)葡萄糖的代謝[39]。

3.2.2 治療高脂血癥 腸道菌群的數(shù)量和結(jié)構(gòu)與肥胖的發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)性[40]。臨床研究表明，黃連解毒湯可以降低高脂血癥患者的血脂水平、影響其膽固醇代謝，使患者各項(xiàng)指標(biāo)都趨向正常，該作用機(jī)制可能是通過改善腸道菌群結(jié)構(gòu)、調(diào)整有益菌和致病菌比例，從而達(dá)到機(jī)體平衡[41]。宋夢(mèng)微[42]研究發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯可增加腸道菌群中擬桿菌和雙歧桿菌等有益菌的數(shù)量，促進(jìn)小鼠脂質(zhì)代謝，降低其血脂水平。研究顯示，中藥復(fù)方制劑瀉心湯（含大黃、黃芩、黃連等成分）具有降血脂、降血糖的作用，可增強(qiáng)腸道菌群中關(guān)鍵合成酶如乙酸激酶、乙酸輔酶A轉(zhuǎn)移酶和丁酸激酶等相關(guān)基因的表達(dá)和活性，提高短鏈脂肪酸的合成，并可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體y輔激活因子1α/解偶聯(lián)蛋白2信號(hào)通路，顯著降低肥胖模型大鼠體內(nèi)三磷酸腺苷（ATP）、二磷酸腺苷（ADP）和一磷酸腺苷（AMP）的水平，并通過增加腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）基因的表達(dá)，阻斷肥胖模型大鼠雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路靶點(diǎn)，從而顯著改善其血脂異常[43]。黃連生物堿還可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外信號(hào)，調(diào)節(jié)激酶的活性，提高轉(zhuǎn)錄后低密度脂蛋白受體mRNA的穩(wěn)定性，上調(diào)低密度脂蛋白受體的表達(dá)水平或通過調(diào)節(jié)微生物的腸-腦軸來(lái)改善高脂飲食引起的代謝紊亂[44]。

黃連生物堿具有降低血清膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇水平等作用[45]。有文獻(xiàn)報(bào)道，小檗堿在降血脂方面的作用機(jī)制可能與改善腸道菌群失調(diào)、激活內(nèi)臟脂肪組織相關(guān)基因的表達(dá)、影響膽汁酸的合成與代謝、激活A(yù)MPK途徑、改善胰島素抵抗等有關(guān)[45]。黃連生物堿在回腸中可增加膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，使其重吸收增加，促進(jìn)脂質(zhì)消化和腸肝循環(huán)，恢復(fù)能量穩(wěn)態(tài)[46]。王楊等[47]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿對(duì)肥胖模型小鼠脂肪組織纖維化的減輕，是通過激活A(yù)MPK、抑制TNF-α和TGF-β1等纖維化相關(guān)蛋白的表達(dá)、調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)、促進(jìn)益生菌增長(zhǎng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的;同時(shí)，AMPK的激活調(diào)控了線粒體功能，加快了ATP的分解代謝。

飲食及能量平衡都是通過腸內(nèi)分泌細(xì)胞和腸道菌群代謝物產(chǎn)生相關(guān)的多肽類物質(zhì)而進(jìn)行調(diào)節(jié)的[48]。黃連生物堿可通過改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)來(lái)減輕高脂飲食誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化[48]。有研究表明，非酒精性脂肪肝患者的腸道菌群與肥胖和胰島素敏感性相關(guān)：患者高脂飲食時(shí)血清內(nèi)毒素水平升高，由于腸源性內(nèi)毒素血癥參與了胰島素抵抗的發(fā)生，而小檗堿能通過調(diào)節(jié)腸道菌群，使作用于腸道內(nèi)容物后的腸源性內(nèi)毒素減少，故能夠改善患者胰島素抵抗[49]。小檗堿還能改善患者的腸道微環(huán)境，緩解高脂飲食引起的腸道脂質(zhì)代謝紊亂，降低腸道通透性，提高腸黏膜上皮Occludin蛋白水平的表達(dá)，保護(hù)患者的腸道屏障功能并減輕其體質(zhì)量[50]。

3.2.3 抗炎作用 黃連生物堿的抗炎作用在疾病治療中具有重要意義。羅海華等[51]采用黃連解毒湯對(duì)菌群失調(diào)的小鼠進(jìn)行灌胃，結(jié)果表明，低劑量的黃連解毒湯可減少腸球菌和大腸埃希菌等有害菌的數(shù)量，抑制菌株增殖、改變腸道菌群的豐度。有報(bào)道指出，黃連提取物可降低球梭菌和柔嫩梭菌亞群中丁酸產(chǎn)生菌的豐度，減少類桿菌和脫硫弧菌的數(shù)量，減少普氏菌和變形桿菌這2種類型的條件致病菌的數(shù)量[22]。

徐君[11]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩-黃連藥對(duì)配伍的活性成分在腸道中能代謝為易吸收的成分，可顯著促進(jìn)雙歧桿菌和乳酸桿菌的生長(zhǎng)，抑制腸桿菌和腸球菌的生長(zhǎng)，并降低血液中炎癥因子的表達(dá)。小檗堿可降低炎性細(xì)胞因子的水平，減輕促炎細(xì)胞因子引起的腸道損傷[52]。牙周炎是以牙齦和牙槽骨損傷為特征的局部炎癥性疾病，可引起IL-17a相關(guān)的免疫異常，而小檗堿可提高產(chǎn)生丁酸菌的豐度，恢復(fù)腸道屏障，降低血清內(nèi)毒素和促炎細(xì)胞因子的水平，從而改善牙周骨質(zhì)的流失[52]。還有研究表明，小檗堿可顯著降低斑塊中炎癥細(xì)胞因子和細(xì)胞因子募集單核細(xì)胞的表達(dá)，通過調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，減輕局部炎癥[53]。

3.2.4 調(diào)節(jié)睡眠 腸道菌群與睡眠障礙之間存在密切聯(lián)系，睡眠障礙會(huì)改變腸道菌群的豐度，破壞腸道微生物的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)[54]。睡眠缺失可導(dǎo)致腸道菌群選擇性改變，伴隨全身和脂肪組織的炎癥變化[55]。王慧等[55]采用小平臺(tái)水環(huán)境法建立大鼠睡眠剝奪模型，予以大鼠口服小檗堿后，檢測(cè)其直腸內(nèi)容物中的細(xì)菌數(shù)量，并使用流式細(xì)胞計(jì)量技術(shù)分析腸道Th17/Treg細(xì)胞的比例。結(jié)果表明，小檗堿可調(diào)節(jié)大鼠Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的腸道免疫平衡，改善睡眠剝奪模型大鼠的腸道菌群，從而拮抗睡眠剝奪對(duì)大鼠行為能力的影響。

3.2.5 治療抑郁癥 小檗堿對(duì)慢性應(yīng)激和抑郁障礙有顯著的治療作用，如研究發(fā)現(xiàn)高濃度小檗堿可顯著保護(hù)大鼠免受慢性應(yīng)激和減輕抑郁相關(guān)癥狀，逆轉(zhuǎn)胃黏膜內(nèi)因應(yīng)激所帶來(lái)的物理?yè)p傷;經(jīng)小檗堿治療后，大鼠的應(yīng)激行為、組織病理學(xué)和胃腸道菌群特征均等得到顯著改善[56]。

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平的降低意味著海馬神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)缺乏，進(jìn)而損傷神經(jīng)元功能，導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[57]。Shen JD等[58]的研究表明，長(zhǎng)期使用小檗堿可減輕皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的mRNA和蛋白水平的降低，同時(shí)調(diào)節(jié)NF-κB，抑制IL-1β、IL-6和TNF-α在mRNA和蛋白水平上的過度表達(dá)，恢復(fù)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，從而治療抑郁癥。

3.2.6 降低肝毒性 腸道菌群的改變對(duì)非酒精性脂肪肝、酒精性肝病和肝硬化等肝病著重要影響[59]。Qin CJ等[60]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可降低藥物治療引起的肝毒性，對(duì)于青霉素或硫酸右旋糖酐鈉誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的慢性肝毒性，小檗堿可通過改善腸道菌群失調(diào)來(lái)顯著減弱這種毒性作用，對(duì)慢性或急性肝損傷模型大鼠的肝毒性都有良好的治療效果，能減輕化學(xué)性慢性肝毒性模型大鼠的肝纖維化和腸黏膜破壞，還能降低腸道菌群失調(diào)所致的肝毒性。

3.2.7 AD治療 張?jiān)讫埖萚61]研究了解毒化瘀湯（即黃連解毒湯加味方）對(duì)AD模型小鼠學(xué)習(xí)、記憶障礙的影響及調(diào)控機(jī)制。該研究通過側(cè)腦室定位注射寡聚化β-淀粉樣肽42（Aβ42）制備AD小鼠模型，以多奈哌齊作為陽(yáng)性對(duì)照，在灌胃給予毒化瘀湯3周后，通過水迷宮、T迷宮、Y迷宮等實(shí)驗(yàn)檢測(cè)小鼠的學(xué)習(xí)、記憶功能。結(jié)果表明，高劑量解毒化瘀湯顯著減輕了模型小鼠的學(xué)習(xí)、記憶障礙。該研究進(jìn)一步采用超高效液相色譜-飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（UPLC-Q-TOF-MS）檢測(cè)不同組別小鼠海馬組織中代謝物質(zhì)的變化。結(jié)果顯示，與黃連解毒湯給藥組比較，解毒化瘀湯給藥組的谷氨酸和天冬氨酸等氨基酸含量更高。16S rDNA腸道菌群檢測(cè)結(jié)果表明，解毒化瘀湯可調(diào)控AD模型小鼠腸道Firmicutes、Bacteroidetes、Proteobacteria等菌屬的多樣性。通過對(duì)代謝組學(xué)和腸道菌群進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，解毒化瘀湯的作用機(jī)制是通過調(diào)控N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）/ATP酶（ATPase）/AMPK信號(hào)通路，上調(diào)AD模型小鼠海馬腺苷和腸道多爾氏菌屬水平，重塑大腦和腸道的溝通。

4 結(jié)語(yǔ)

腸道菌群是人體內(nèi)最復(fù)雜、種群數(shù)量最高的共生微生物生態(tài)系統(tǒng)，在其生長(zhǎng)過程中會(huì)產(chǎn)生氧化還原酶、水解酶、裂解酶等多種酶類，可進(jìn)行水解、還原、甲基化、乙?；⒚撎腔纫幌盗猩磻?yīng)，從而顯著影響多數(shù)口服藥物的體內(nèi)吸收及生物活性[9]。近年來(lái)，腸道菌群影響中藥有效成分代謝已成為研究熱點(diǎn)，特別是中藥多為口服，給藥過程中有效成分完全暴露在腸道微環(huán)境下，腸道菌群和中藥的相互作用不僅包括腸菌對(duì)中藥的生物轉(zhuǎn)化，也包括中藥配伍復(fù)方通過調(diào)控腸菌構(gòu)成或恢復(fù)腸道微生態(tài)系統(tǒng)來(lái)治療疾病。

黃連是常見的“苦寒”中藥，一方面其所含生物堿類成分的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是分子較小，具有2個(gè)甲氧基和亞甲基，在腸道菌群作用下易發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化;另一方面，大量研究發(fā)現(xiàn)，苦寒中藥不僅對(duì)生理性腸道菌群結(jié)構(gòu)有影響，還對(duì)病理性腸道菌群結(jié)構(gòu)有調(diào)節(jié)作用[62]。黃連及其配伍復(fù)方的多種藥理作用與腸道菌群密切相關(guān)，前述研究表明，其可通過調(diào)節(jié)多種蛋白質(zhì)與信號(hào)通路的代謝，改變腸道菌群，有效調(diào)節(jié)血糖水平，從而治療2型糖尿病;通過改善腸道菌群失調(diào)，可降低肝毒性，并具有調(diào)節(jié)睡眠、改善抑郁癥等活性。黃連生物堿（如小檗堿）與腸道菌群的相互作用研究已成為當(dāng)下研究熱點(diǎn)，但其作用機(jī)制尚不十分明確，如參與黃連生物堿代謝的腸道菌種類、腸道菌群參與病征調(diào)控的途徑、基于“腸-腦”軸治療神經(jīng)系統(tǒng)障礙等疾病的作用機(jī)制等。同時(shí)，研究黃連生物堿通過腸道菌群治療疾病時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn)，其達(dá)到療效的同時(shí)往往會(huì)抑制炎癥因子，因此在抗炎作用下黃連生物堿是否可以達(dá)到更好的治療效果或是具有一定的協(xié)同作用，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。目前，黃連及其配伍復(fù)方影響腸道菌群結(jié)構(gòu)的研究多數(shù)停留在雙歧桿菌、大腸埃希菌等菌群數(shù)量以及腸菌豐度和多樣性的改變方面，而難以歸納總結(jié)出一定規(guī)律，研究方法也存在局限，未來(lái)研究的重點(diǎn)應(yīng)從現(xiàn)象觀察轉(zhuǎn)移至作用機(jī)制的闡明。

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（收稿日期：2020-07-10 修回日期：2020-11-27）

（編輯：羅 瑞）