章良翔，倪瑩瑩，鄧麗霞，呂曉，趙春梅，馬夢良，邱承堯，黎肖弟，黃叢萍

隨著重癥醫(yī)學的發(fā)展，嚴重顱腦外傷患者的存活率得到提高，其中一部分幸存的患者從重度昏迷轉(zhuǎn)歸到植物狀態(tài)。目前對腦外傷持續(xù)植物狀態(tài)(Persistent Vegetative State，PVS)的促醒手段雖多，但治療難度較大，仍沒有標準的治療方法。非侵入性腦刺激是臨床應用中相對可接受的治療方法[1]，如重復經(jīng)顱磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)、腦電仿生電刺激(又稱為小腦頂核電刺激)、正中神經(jīng)電刺激和經(jīng)顱直流電刺激等。我們前期的研究已證明腦仿生電刺激可提高PVS患者促醒率[2-3]，本研究擬觀察rTMS與腦電仿生電刺激治療腦外傷PVS患者的臨床療效，比較序貫式二者聯(lián)合治療效果是否優(yōu)于單一刺激治療，并探討兩者聯(lián)合應用的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2017年7月～2019年12月在廣東三九腦科醫(yī)院植物狀態(tài)促醒中心住院患者73例。納入標準：符合PVS診斷標準[4]；病因為腦外傷，顱內(nèi)出血已完全吸收；并發(fā)癥控制良好；年齡18～60歲。排除標準：右側(cè)額部顱骨缺損；癲癇發(fā)作史；顱內(nèi)有金屬植入物；心臟纖顫史或體內(nèi)植入式電子裝置；一般情況極差，合并嚴重的心、肝、肺、腎、惡性腫瘤等疾病；頭部皮膚破損或感染。所有患者家屬對本次研究知情，并簽署知情同意書；本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準。將患者隨機分為3組：rTMS組24例、腦仿生電組23例、聯(lián)合治療組26例。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 3組病例一般資料比較

1.2 方法 除常規(guī)治療外，rTMS組給予高頻rTMS治療，腦仿生電組予腦仿生電治療，聯(lián)合組先高頻rTMS治療后立即給腦仿生電刺激治療。

1.2.1 常規(guī)治療 我院植物狀態(tài)促醒中心協(xié)定的PVS綜合促醒方案：包括基礎(chǔ)管理、藥物(營養(yǎng)支持、維持電解質(zhì)平衡、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等)、高壓氧、個性化情景綜合促醒、常規(guī)康復治療(針灸、運動療法等)等。

1.2.2 高頻重復經(jīng)顱磁刺激(rTMS)治療 采用經(jīng)顱刺激治療儀(MagPro-25型，Tonica公司)測定運動閾值(Motor Threshold, MT)：治療前患者取平躺舒適臥位，表面電極置于酒精擦拭后的對側(cè)拇短展肌上(兩電極間距>2cm)，“8”字形線圈刺激頭皮拇指相對應的M1區(qū)(大腦皮質(zhì)運動區(qū))，適當調(diào)整刺激部位、刺激強度至出現(xiàn)清晰的運動誘發(fā)電位波形，在連續(xù)10次刺激中，至少出現(xiàn)5次波幅>50μV時的刺激強度，即MT。若患者未測出相應運動電位，則采用45%最大輸出強度作為治療刺激強度。治療參數(shù)：相同治療儀，定位為右背外側(cè)前額葉皮層(Dorsolateral Prefrontal Cortex,DLPFC)，80% MT，刺激頻率20Hz，刺激時間2.5s，間隔25s，刺激數(shù)為50脈沖/串×30串，脈沖總數(shù)1500。23min/次，1次/d，5d/周，連續(xù)治療6周。

1.2.3 腦電仿生電刺激治療 采用腦電仿生電刺激儀(YS5002型)，患者取舒適臥位，局部皮膚予乙醇棉球清潔后，將2個電極片緊貼于患者雙側(cè)耳背乳突處，治療模式選擇“顱腦損傷疾病”；在患者能承受的前提(無疼痛不適的表現(xiàn)、心率增加上限為20次/min)下調(diào)節(jié)主強、主頻、輔強、輔頻，每連續(xù)刺激90min。1次/d，5d/周，連續(xù)治療6周。

1.3 評定標準 治療前后給予以下評定。①由2名醫(yī)師應用昏迷恢復量表修訂版(coma recovery scale-revised，CRS-R)評定患者意識狀態(tài)(取平均值)[5]，CRS-R量表由6個子量表組成：聽覺(0～4分)、視覺(0～5分)、運動(0～5分)、言語(0～3分)、交流(0～2分)、喚醒度(0～3分)，得分為0～23分，共23分，得分越高則表示意識越好。行腦電圖(Electroencephalogram,EEG)、腦干聽覺誘發(fā)(Brainstem Auditory Evoked Potential,BAEP)、體感誘發(fā)電位(Somatosensory Evoked Potential,SEP)檢查記錄其變化(BAEP、SEP潛伏期取雙側(cè)均值)。②EEG檢測：腦電圖儀(EEG-1200C型，日本光電)，按國際10-20系統(tǒng)電極放置法放置頭皮電極，作單極、雙極導聯(lián)常規(guī)描記，患者不能配合作過度換氣試驗。EEG根據(jù)Young分級標準[6]分級：Ⅰ級為δ～θ多于記錄的50%(沒有θ昏迷)；Ⅱ級為三相波；Ⅲ級為爆發(fā)-抑制；Ⅳ級為α昏迷、θ昏迷或紡錘昏迷(無反應)；Ⅴ級為癲癇樣活動(不在爆發(fā)-抑制圖形內(nèi))；Ⅵ級為抑制。③BAEP檢測：肌電誘發(fā)電位儀(MEB-9402C型，日本光電)，雙耳予刺激強度為聽閾以上100dB的短聲刺激，疊加2000次，分析時長10ms，每耳重復>2次。根據(jù)Greenberg標準分級[7]：Ⅰ級為基本正常；Ⅱ級為I～V波清晰可辨，但潛伏期延長、波幅下降；Ⅲ級為I波潛伏期和波幅正常，余各波部分存在或呈分化不清的正相波；Ⅳ級為波形難以分辨或僅見I波存在。④SEP檢測：肌電誘發(fā)電位儀同上，記錄電極采用國際標準10-20系統(tǒng)導聯(lián)法安放于C'3點、C'4點；參考電極為Fz點；刺激電極置于腕內(nèi)側(cè)橫紋上2～3cm處，以20mA強度方波脈沖同時刺激雙側(cè)正中神經(jīng)、脛神經(jīng)；帶通濾波頻率設為20～1000Hz，平均疊加200次。根據(jù)Greenberg標準分級[7]：Ⅰ級為基本正常；Ⅱ級為N20分化尚可，潛伏期延長，波幅降低；Ⅲ級為N20分化不佳，但可辨認；Ⅳ級為各波均消失或N20消失。

2 結(jié)果

2.1 3組治療前后CRS-R評分比較 治療后，3組CRS-R評分均較組內(nèi)治療前明顯提高(均P<0.05)，聯(lián)合組CRS-R評分高于腦仿生電組、rTMS組(P<0.05)，腦仿生電組和rTMS組組間差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

表23組CRS-R評分比較 分，

2.2 3組治療前后EEG、BEAP、SEP分級的比較 治療前，3組患者EEG、BEAP、SEP分級組間差異無統(tǒng)計學意義；治療4周后，3組患者組內(nèi)比較示EEG、BEAP、SEP分級整體均較治療前明顯改善(均P<0.05)；腦仿生電組和rTMS組組間差異無統(tǒng)計學意義，但聯(lián)合組較腦仿生電組、rTMS組明顯改善(P<0.05)。見表3～5。

表3 3組患者治療前后EEG分級比較 例

表4 3組患者治療前后BAEP分級比較 例

表5 3組患者治療前后SEP分級比較 例

2.3 3組治療前后BEAP及SEP各波潛伏期的比較 治療前，3組患者BEAP、SEP潛伏期差異無統(tǒng)計學意義；治療4周后，3組患者BEAP、SEP潛伏期較治療前均有顯著降低(均P<0.05)，聯(lián)合組BEAP、SEP潛伏期均低于腦仿生電組、rTMS組(均P<0.05)，腦仿生電組與rTMS組之間差異無統(tǒng)計學意義。見表6～7。

表6 3組患者治療前后BAEP潛伏期比較

表7 3組患者治療前后SEP潛伏期比較

3 討論

近年發(fā)現(xiàn)，給予一定條件的干預可誘導受損腦細胞的神經(jīng)元軸突發(fā)芽、再生，激活處于休眠狀態(tài)的神經(jīng)元，再建神經(jīng)元間的聯(lián)系，重塑信息的傳導通路[8]。腦外傷PVS的皮層廣泛嚴重損害，使高級神經(jīng)功能受損,而腦干結(jié)構(gòu)相對完好，這為意識的覺醒提供了一定的解剖基礎(chǔ)。rTMS、腦仿生物電刺激是神經(jīng)重癥康復專家推薦意識障礙患者應用的康復技術(shù)[9]，臨床上也證實兩者對PVS患者有促醒作用。兩者作用的靶點、通路不同，本研究發(fā)現(xiàn)對腦外傷PVS的促醒效果，兩者的單一治療均有效，且聯(lián)合治療效果優(yōu)于單一治療。

意識障礙患者EEG常以彌漫性θ及δ活動表現(xiàn)為主，可通過分析EEG主要的背景活動初步判斷辨別植物狀態(tài)、最小意識狀態(tài)等意識狀態(tài)[10]。BAEP可反映腦干功能的損傷程度[11]，其中雙側(cè)V波可反映上行激活系統(tǒng)的功能狀態(tài)[12]。SEP的主波N20可反映大腦皮層、感覺傳導通路的功能狀況[13]。本研究中，rTMS組、腦仿生電組CRS-R評分、EEG、SEP、BAEP治療后較治療前有顯著性改善，說明高頻rTMS、腦仿生電刺激單一刺激對改善腦外傷PVS患者意識狀態(tài)及腦電生理，我們前期的課題研究也得出腦仿生電可改善PVS患者意識狀態(tài)、腦電生理的結(jié)論[2-3]。有研究表明，應用高頻rTMS治療意識障礙患者可增加腦電圖中θ、α、δ波[14]，并改善BEAP中V波潛伏期、I～V波間潛伏期[15]。rTMS組、腦仿生電組經(jīng)治療后EEG背景活動、BAEP的V波、SEP的N20波的改善分別說明高頻rTMS或腦仿生電均可使腦外傷PVS患者處于高度抑制狀態(tài)的大腦皮層、腦干上行激活系統(tǒng)、皮層下傳導通路在一定程度上得到改善。

大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)是維持意識水平的解剖基礎(chǔ)，腦默認網(wǎng)絡系統(tǒng)(Default Mode Network，DMN)、丘腦神經(jīng)網(wǎng)絡、網(wǎng)狀上行激動系統(tǒng)等是維持覺醒的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的損傷引起意識內(nèi)容的喪失和/或網(wǎng)狀上行系統(tǒng)的損傷使大腦皮質(zhì)不能與外界進行信息交流[16]。本研究中TMS刺激點為DLPFC，Louise等[14]認為刺激右DLPF可將磁刺激更直接地傳遞到注意網(wǎng)絡、傳遞到腦干。rTMS不僅可直接激活受刺激皮層的神經(jīng)元，且可改善相應的腦功能網(wǎng)絡，提高遠隔腦區(qū)功能[17]。歐洲《重復經(jīng)顱磁刺激(rTMS)治療用途的循證指南：更新(2014-2018年)》中提及部分研究通過rTMS刺激意識障礙患者右DLPFC后意識改善[18]。

在本研究中，我們觀察到高頻rTMS、腦仿生電刺激的序貫治療對意識、腦電生理的改善明顯優(yōu)于單一刺激治療，考慮兩者具有一定的協(xié)同作用，我們推測其理論基礎(chǔ)可能如下：①在“意識內(nèi)容”、“覺醒”兩個方面的協(xié)同作用。植物狀態(tài)患者DMN和丘腦的功能連接有顯著下降[19]，楔前葉/后扣帶回功能連接也顯著降低[20]。TMS可激活許多不同皮質(zhì)間的連接[21]，改善DMN連接以達到促醒的目的[22]。Lou等[23]應用TMS治療意識障礙患可激發(fā)者前扣帶/內(nèi)側(cè)前額葉、后扣帶/內(nèi)側(cè)頂葉皮層至丘腦之間的連接，而這部分有反應的大腦皮層屬于DMN。腦仿生電刺激可通過小腦頂核(FN)刺激固有神經(jīng)通路(FN-丘腦-紋狀體系-大腦皮質(zhì)或FN-腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)-網(wǎng)狀體系-大腦皮質(zhì)[24])，小腦頂核受刺激后，通過腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、紋狀體影響大腦皮質(zhì)血管的舒張中樞，引起局部腦血管擴張。DMN與丘腦存在功能性連接[25]，DMN受磁刺激后與丘腦間的功能連接增強(“意識內(nèi)容”)；腦仿生電通過刺激神經(jīng)通路而影響腦干上行性網(wǎng)狀激活系統(tǒng)(“覺醒”)。前者重建信息傳導通路，后者激活覺醒意識通路，二者聯(lián)合應用可能具有一定的“互補”作用。②兩者聯(lián)合形成更全面的通路。高頻rTMS作用于皮質(zhì)，右DLPFC與網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的聯(lián)系緊密，刺激右DLPFC可將磁刺激傳遞到腦干[14]；腦仿生電作用于小腦頂核，經(jīng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、丘腦到達大腦皮質(zhì)。兩者的作用通路均通過丘腦、腦干，前者由上而下，后者由下至上，在結(jié)構(gòu)上可能形成一個更全面的網(wǎng)絡環(huán)路。③兩者時序治療，療效疊加。rTMS可通過直接調(diào)節(jié)意識障礙患者的腦電反應活動模式,存在一定的后續(xù)效應(20Hz rTMS治療意識障礙患者，6h內(nèi)EEG功率譜有顯著變化，皮質(zhì)激活持續(xù)長達6h[26-27])，在此時效內(nèi)即刻行腦仿生電治療，增加腦血流，改善腦代謝，調(diào)節(jié)上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)神經(jīng)興奮性，強化rTMS效果，進一步提高療效。

本研究證明，單純給予高頻rTMS或腦電仿生電刺激治療腦外傷PVS患者均可以產(chǎn)生明顯的臨床效果，且二者序貫治療的效果優(yōu)于單一刺激治療，此臨床效果也得到了EEG、SEP及BAEP的驗證，提示本研究采取的這種高頻rTMS和腦電仿生電刺激序貫治療組合可以在臨床推廣應用。同時，本研究尚存不足之處：一是觀察樣本的例數(shù)比較小，同時，因時間限制未能進行遠期跟蹤隨訪；二是考慮到PVS患者本身就屬于意識障礙，不存在心理安慰作用，因此，在分組設計上，只保證3組常規(guī)治療相同，并沒有分別在TMS組和腦電仿生電刺激組給予安慰(假)刺激。