鐘麗萍 沈俊俊 韓書文 齊 全 廖海紅 姜亦珍 潘月芬

浙江省湖州市中心醫(yī)院 湖州師范大學附屬中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江湖州 313000

結(jié)直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，也是導致癌癥死亡的主要原因[1]。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的預后不良，5 年生存率僅為13.3%[2]。在過去的幾年中，靶向藥物的引入，顯著提高了mCRC 患者的緩解率及生存率[3]。西妥昔單抗是表皮生長因子受體（EGFR）的一種重組嵌合IgG1 單克隆抗體，用于抑制腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移[4]?；贑RYSTAL 和OPUS 兩個主要臨床試驗，西妥昔單抗在美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中被推薦作為KRAS 野生型mCRC 的一線治療[5]。然而，即使作為KRAS 野生型mCRC 患者的一線治療，西妥昔單抗的應答率也不超過60%[6]，除KRAS 外，是否存在其他因素影響西妥昔單抗治療效果，目前尚不清楚。因此，為了優(yōu)化西妥昔單抗的個體化治療，篩選出其獲益的預測因子至關(guān)重要。本研究回顧性分析了83 例浙江省湖州市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）西妥昔單抗一線治療KRAS 野生型mCRC 患者的數(shù)據(jù)，探討其治療效果及可能影響預后的因素，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013 年6 月—2018 年6 月就診于我院并接受西妥昔單抗治療的mCRC 患者，通過查閱病歷，獲取患者的臨床病理資料和治療信息。納入標準：①經(jīng)組織病理學診斷為結(jié)直腸腺癌、黏液腺癌或印戒細胞癌，經(jīng)基因檢測證實為KRAS 野生型；②臨床分期為Ⅳ期；③年齡18～75 歲；④美國東部腫瘤協(xié)助組（ECOG）評分0～2 分，預計生存期≥3 個月；⑤按照實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）[7]至少有1 個可測量病灶。排除標準：①合并心肺以及肝腎功能嚴重異常；②臨床病理學及隨訪資料不完整；③存在其他部位惡性腫瘤的多原發(fā)癌。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 治療方案

西妥昔單抗注射液（德國默克公司，生產(chǎn)批號：7607701）500 mg/m2，靜脈滴注，每14 天重復。聯(lián)合化療方案主要包括，①FOLFIRI 方案：伊立替康（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：1000767）180 mg/m2靜脈滴注，第一天（d1）；亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：2004011）400 mg/m2靜脈滴注，d1；氟尿嘧啶（西安海欣制藥有限公司，生產(chǎn)批號：0109043）400 mg/m2靜脈推注，d1，后2400 mg/m2，化療泵輸注46～48 h；每14 天重復。②FOLFOX 方案：奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：1808220）85 mg/m2靜脈滴注，d1；亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：2004011）400 mg/m2靜脈滴注，d1；氟尿嘧啶（西安海欣制藥有限公司，生產(chǎn)批號：0109043）400 mg/m2靜脈推注，d1，后2400 mg/m2，化療泵輸注46～48 h；每14 天重復。

1.3 療效評價標準

每3 個治療周期對患者進行影像學評估，療效評價按RECIST 1.1 版標準[7]分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情進展（PD）、病情穩(wěn)定（SD）?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。早期腫瘤退縮（ETS）定義為與基線值比較，8 周內(nèi)可評估病灶退縮≥20%。無進展生存（PFS）時間是從患者首次接受西妥昔單抗治療至疾病進展、死亡或出現(xiàn)不可耐受不良反應的時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，采用ROC 曲線確定風險因素與PFS 的相關(guān)性，并將約登指數(shù)=敏感度+特異性-1 最大值時所對應的數(shù)值作為截斷值。單因素及多因素生存分析采用Cox 風險回歸模型。將單因素分析中P ＜0.05 的因素納入到COX多因素回歸模型中分析預后影響因素。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 療效及生存分析結(jié)果

本研究共納入mCRC 患者83 例，全組ORR 為63.9%，DCR 為86.7%。中位隨訪時間為15.5 個月，中位PFS 時間為8.7 個月。6 個月PFS 率為71.1%，12 個月PFS 率為32.5%，18 個月PFS 率為13.3%。西妥昔單抗治療mCRC 患者的無進展生存曲線，見圖1。

圖1 西妥昔單抗治療mCRC 患者的無進展生存曲線

2.2 KRAS 野生型mCRC 患者PFS 影響因素的單因素分析

年齡、腫瘤原發(fā)部位、病理類型、基線CA199 水平、是否發(fā)生皮疹及嚴重程度、是否達到ETS 與西妥昔單抗治療的PFS 相關(guān)聯(lián)（P ＜0.05）；而性別、體重指數(shù)（BMI）、腫瘤原發(fā)灶是否切除、是否腹膜轉(zhuǎn)移、基線CEA 水平、聯(lián)合化療方案與西妥昔單抗治療的PFS 無關(guān)聯(lián)（P ＞0.05）。見表1。

2.3 KRAS 野生型mCRC 患者PFS 影響因素的多因素分析

腫瘤原發(fā)部位、基線CA199 水平、是否發(fā)生皮疹及嚴重程度及是否達到ETS 是西妥昔單抗治療KRAS野生型mCRC 患者PFS 的獨立預后因素（P ＜0.05）。見表2。

3 討論

近年來結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率一直在穩(wěn)步上升[8]。西妥昔單抗因其酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的磷酸化阻斷能力以及下游信號通路的激活抑制而在EGFR靶向藥物中脫穎而出[9-10]。作為mCRC 的一種新的治療方法，它能夠抑制惡性腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移，使mCRC患者總生存時間（OS）延長至30 多個月[11]。FIRE-3 研究發(fā)現(xiàn)，對于KRAS 野生型患者，西妥昔單抗聯(lián)合化療對結(jié)直腸癌患者的中位PFS 時間為10.0 個月，ORR 為62%[12]。Qin 等[13]研究顯示西妥昔單抗聯(lián)合 化療在治療RAS 野生型的mCRC 患者中，中位PFS 時間為9.2 個月，中位OS 為20.7 個月，ORR 為61.1%。本研究結(jié)果與國內(nèi)外文獻報道相一致。

表1 KRAS 野生型mCRC 患者PFS 影響因素的單因素分析

表2 KRAS 野生型mCRC 患者PFS 影響因素的多因素分析

在抗EGFR 治療的不良事件中，皮疹是包括結(jié)直腸癌、肺癌、頭頸部鱗癌等實體腫瘤的預后因子[14]。Pinto 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，60%～80%的患者可出現(xiàn)皮疹，且發(fā)病率和嚴重程度通常與西妥昔單抗的治療效果呈正相關(guān)。本研究同樣證實皮疹及嚴重程度是PFS 的正性預后因子。

CA199 是一種低聚糖類抗原，通過增強細胞黏附、促進血管生成，在腫瘤侵襲中發(fā)揮重要作用[16]。Fiala 等[17]的研究顯示，高基線水平的CA199 與低基線水平的CA199 比較，具有更差的PFS（8.9 個月vs.12.0 個月，P=0.0232）。本研究中同樣觀察到高基線水平的CA199 與更短的PFS 是獨立相關(guān)的。

Price 等[18]試驗提示，左側(cè)RAS 野生型mCRC 患者與右側(cè)比較，西妥昔單抗具有更好的PFS（14.0 個月vs.8.9 個月，P ＜0.01）和OS（30.6 個月vs.24.6個月，P ＜0.01）。本研究亦發(fā)現(xiàn)右半結(jié)腸腫瘤是西妥昔單抗治療mCRC 患者預后不良的因素。目前還沒有確切的理論機制解釋這一結(jié)論，可能是右半結(jié)腸中富集著CpG 島甲基化、BRAF 突變等對西妥昔單抗耐藥的因素[19]。

2016 年Tsuji 等[20]關(guān)于西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX治療mCRC 患者的研究提示，80%的患者獲得了ETS，達到ETS 的患者PFS（11.3 個月vs.3.7 個月，P=0.0003）和OS（42.8 個月vs.9.0 個月，P=0.0279）明顯長于未達到ETS 的患者。本研究中，西妥昔單抗治療的ETS 為63.9%，且達到ETS 的患者與未達到ETS的患者比較，PFS 明顯延長，因此，與上述研究結(jié)果一致，本研究提示ETS 是有利的生存預測因子。

綜上所述，腫瘤原發(fā)部位、基線CA199 水平、皮疹及嚴重程度、ETS 可能是西妥昔單抗治療KRAS 野生型mCRC 患者PFS 的獨立危險因素，有助于預測西妥昔單抗治療的效果和預后。考慮到本研究為單中心回顧性研究，且樣本量較小，后續(xù)應擴大樣本量進行前瞻性研究。