李 揚 侯 震 童惟依 鄧靖飛 楊 淵

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所，北京 100005

免疫誘導(dǎo)治療是在器官移植排斥反應(yīng)風(fēng)險最高時發(fā)揮高強度免疫抑制[1]，自誕生之日起，預(yù)防性誘導(dǎo)治療能否更好地預(yù)防免疫排斥反應(yīng)就備受爭議。為了使預(yù)防急性排斥反應(yīng)的效果最大化[1-3]，約50%的移植中心采用了抗體誘導(dǎo)治療，選用的誘導(dǎo)治療方案隨著藥物的發(fā)展也不盡相同，對于誘導(dǎo)治療的持久性作用尚未達(dá)成共識，近30 年來也一直是心臟移植手術(shù)中備受爭議的問題，已有多項研究探討了免疫誘導(dǎo)的有效性和安全性，但結(jié)果卻有諸多分歧。本文對心臟移植免疫誘導(dǎo)方案做匯總分析，論證免疫誘導(dǎo)預(yù)防急性排斥反應(yīng)循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①心臟移植術(shù)后使用誘導(dǎo)治療，對照組可為無誘導(dǎo)；②RCT 研究（無論是否采用盲法）和隊列研究；③報告1 年內(nèi)排斥反應(yīng)率；④有隨訪信息。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①兒童或動物研究；②心臟移植同時進(jìn)行其他手術(shù)；③非首次移植；④重復(fù)研究。

1.2 檢索策略

①檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫；②檢索時限為建庫至2020 年3 月；③中文檢索詞：心臟移植、誘導(dǎo)治療、抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（ATG）、巴利昔單抗（BAS）、阿倫單抗；英文檢索詞：heart grafting、heart transplantation、heart transplant、cardiac transplantation、cardiac transplant、cardiac grafting、heart-lung transplant、heart-lung transplantation、heart-lung grafting、Anti-thymocyte globulin、Lymphocyte immune globulin、Basiliximab、Simulect、Alemtuzumab；④分別作關(guān)鍵詞、自由詞、主題詞檢索；⑤檢索到的系統(tǒng)評價，選取其納入的文獻(xiàn)進(jìn)行研究，對于檢索到文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)也進(jìn)行審查。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)由兩名研究人員獨立進(jìn)行文獻(xiàn)審查并交叉核對，如有異議通過討論或郵件咨詢作者解決。納入文獻(xiàn)提取數(shù)據(jù)包括：研究類型、時間、患者數(shù)量與分組、排斥反應(yīng)率等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

RCT 研究用Jadad 評分評價[4]，評價標(biāo)準(zhǔn)包括隨機序列、盲法、退出與失訪，評價后分?jǐn)?shù)≤2 分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，＞2 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)；隊列研究用NOS 量表評價[5]，評價標(biāo)準(zhǔn)包括實驗組與對照組的選擇方法、可比性和評估方法，評價后分?jǐn)?shù)＞7 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7 分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.4 軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。異質(zhì)性檢驗，當(dāng)I2＜50%、P ＞0.1 時，采用固定效應(yīng)模型；反之先異質(zhì)性分析和處理，剔除該研究進(jìn)行敏感性分析或采用隨機效應(yīng)模型分析，并計算比值比（OR），對納入文獻(xiàn)≤3 項時的誘導(dǎo)方案進(jìn)行統(tǒng)計描述。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及納入情況

初檢文獻(xiàn)去重后為504 篇，經(jīng)兩輪閱讀，最終納入12 篇[6-17]研究進(jìn)行系統(tǒng)評價，包括3 項隨機對照試驗（RCT）[6-8]與9 項隊列研究[9-17]，共38 764 例研究對象。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)基本情況及質(zhì)量評分見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 BAS 組與ATG 組1 年排斥反應(yīng)率比較

納入4 項研究[7-9,14]，采用固定效應(yīng)模型（I2=31%）。結(jié)果顯示，BAS 組1 年排斥反應(yīng)率高于ATG 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=2.03，95%CI：1.78～2.32，P ＜0.00001）。見圖2。

2.3 ATG 組和無免疫誘導(dǎo)組1 年排斥反應(yīng)率比較

納入5 項研究[10-11,13-15]，采用隨機效應(yīng)模型（I2=97%）。結(jié)果顯示，ATG 組和無誘導(dǎo)組1 年排斥反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見圖3。

2.4 BAS 組與無免疫誘導(dǎo)組1 年排斥反應(yīng)率比較

納入3 項研究[6,12,14]，采用固定效應(yīng)模型（I2=0%）。結(jié)果顯示，BAS 組與無誘導(dǎo)組1 年排斥反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見圖4。

2.5 阿侖單抗組和無免疫誘導(dǎo)組

有2 項研究[16-17]比較使用阿侖單抗排斥反應(yīng)的發(fā)生情況，阿侖單抗組前12 個月出現(xiàn)明顯排斥反應(yīng)率為16%，無誘導(dǎo)組為48%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；阿侖單抗組1 年內(nèi)排斥反應(yīng)率低于無誘導(dǎo)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=5.96，95%CI：1.97～17.90，P ＜0.05）。

表1 研究文獻(xiàn)基本情況及質(zhì)量評分

圖2 BAS 組與ATG 組1 年排斥反應(yīng)率比較

圖3 ATG 組與無誘導(dǎo)組1 年排斥反應(yīng)率比較

圖4 BAS 組與無誘導(dǎo)組1 年排斥反應(yīng)率比較

3 討論

本研究將心臟移植多種誘導(dǎo)治療方案分類匯總，重點評價術(shù)后1 年排斥反應(yīng)發(fā)生率，過去的二十年中，心臟移植后的1 年生存率顯著提高，這可能是多種因素共同作用的結(jié)果[18-19]。雖然許多獨立的研究顯示手術(shù)后使用誘導(dǎo)治療推遲了首次發(fā)生排斥反應(yīng)發(fā)生的時間[10,20-22]，但也有研究表明誘導(dǎo)治療并不能減少患者發(fā)生排斥反應(yīng)的概率或提高患者生存概率[6,11,17,20,23]。

ATG 自60 年代以來已被應(yīng)用于誘導(dǎo)治療，有研究顯示ATG 遠(yuǎn)期對血管的益處[24-25]，但感染、惡性腫瘤等對患者預(yù)期生存的影響目前尚有爭議[24,26-28]。本研究顯示使用ATG 與不使用免疫誘導(dǎo)比較，1 年排斥反應(yīng)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但效果優(yōu)于BAS。白細(xì)胞介素-2 受體拮抗劑常用的藥物為BAS，可降低同種異體移植患者急性排斥反應(yīng)率，而短期毒性無明顯增加，但目前尚缺乏長期隨訪結(jié)果。本研究結(jié)果顯示，使用BAS與不使用免疫誘導(dǎo)比較，1 年排斥反應(yīng)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。盡管阿侖單抗可能是誘導(dǎo)免疫抑制的新選擇，但現(xiàn)有研究不足以推薦其常規(guī)使用，還需開展RCT 并長期隨訪，以進(jìn)一步證實其療效和安全性。

由于不同研究中對照組的設(shè)置不盡相同，同一誘導(dǎo)治療的劑量不盡相同，使用的維持免疫抑制方案不盡相同，導(dǎo)致部分質(zhì)量較優(yōu)的研究無法被納入進(jìn)行系統(tǒng)評價，也為系統(tǒng)評價各誘導(dǎo)方案帶來了困難。第二個局限是符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)數(shù)量有限，且不同研究樣本量差異較大，一定程度上會影響評價結(jié)果。三是使用多中心數(shù)據(jù)庫進(jìn)行數(shù)據(jù)分析增加了混雜因素的風(fēng)險。

針對現(xiàn)有心臟移植術(shù)后誘導(dǎo)治療臨床數(shù)據(jù)存在的差異，通過開展系統(tǒng)評價，有助于臨床醫(yī)務(wù)工作者了解不同誘導(dǎo)方案的療效?？傮w上說，誘導(dǎo)療法在免疫抑制方案中占有重要的一席之地。本研究也進(jìn)一步提示了對高質(zhì)量證據(jù)的前瞻性研究和隨機對照研究的需求，未來在這一領(lǐng)域進(jìn)行有針對性的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的前瞻性研究將會推動誘導(dǎo)治療的發(fā)展。