張多斌 陳后勤 蔡紅星 左 健

安徽省蕪湖市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽蕪湖 241000

缺血性腦卒中是臨床常見(jiàn)的腦神經(jīng)功能缺損綜合征，具有發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、致殘率和死亡率高等特點(diǎn)[1]。腦微出血（CMBs）是缺血性腦卒中的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，發(fā)生率為25%～70%[2]，其發(fā)生常提示更高的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)CMBs 的發(fā)生進(jìn)行及時(shí)積極的預(yù)防和治療尤為關(guān)鍵。目前CMBs 的發(fā)生原因和機(jī)制尚未完全闡明，學(xué)者多認(rèn)為性別、年齡、不良生活習(xí)慣、血脂異常、炎癥因子、心腦血管病史等因素與其發(fā)生關(guān)系密切[3]。胱抑素C（CysC）是大動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)[4]，可用于預(yù)測(cè)腦血管病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）為一種新型的炎癥反應(yīng)指標(biāo)，已逐漸成為心腦血管疾病的獨(dú)立評(píng)價(jià)指標(biāo)之一[6]。CysC 和NLR 是否與CMBs 的發(fā)生有關(guān)受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注，但尚無(wú)定論。本研究通過(guò)分析二者與CMBs 發(fā)生的相關(guān)關(guān)系，期望為探尋CMBs 的早期生物標(biāo)志物及其發(fā)生機(jī)制提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月—2020 年2 月安徽省蕪湖市第一人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）收治的80 例缺血性腦卒中患者，年齡39～81 歲，平均（64.22±10.03）歲；男47 例，女33 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且經(jīng)CT 或MRI 確診；②新發(fā)患者；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18 歲；②伴隨腦外傷或其他腦部疾患者；③嚴(yán)重器官功能損害者；④合并血液系統(tǒng)疾病或免疫系統(tǒng)疾病者；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥精神疾病及病情危重者。根據(jù)是否出現(xiàn)CMBs 分為CMBs 組（33 例）和非CMBs 組（47 例）?；颊呒捌浼覍僦楸狙芯壳液炇鹜鈺?shū)，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法

患者入院后收集其基線(xiàn)資料，次日清晨采集空腹靜脈血10 mL，進(jìn)行生化指標(biāo)檢測(cè)。①基線(xiàn)資料：年齡、性別、吸煙史、飲酒史、既往病史（糖尿病、高血壓病、冠心病、高脂血癥）等；②生化指標(biāo)：血紅蛋白（Hb）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、纖維蛋白原（FIB）、空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、CysC，并計(jì)算NLR。CysC 水平的檢測(cè)采用免疫比濁法，儀器為西門(mén)子ADVIA2400 全自動(dòng)生化分析儀。

1.3 判斷標(biāo)準(zhǔn)

CMBs：頭顱磁共振成像（SWI）儀中，磁敏感序列表現(xiàn)為直徑2～10 mm 的圓形或橢圓形的腦實(shí)質(zhì)低信號(hào)缺失，邊界清晰、質(zhì)地均勻，且周?chē)M織無(wú)明顯水腫，排除海綿狀血管瘤、血管瘤空影、鈣化等。采用盲法由2 名經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對(duì)影像結(jié)果進(jìn)行測(cè)評(píng)。

吸煙史：目前吸煙者或入院前4 年內(nèi)戒煙的曾吸煙者。

飲酒史：幾乎每日飲酒，平均每次飲白酒超過(guò)150 g，持續(xù)6 個(gè)月以上。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組基線(xiàn)數(shù)據(jù)及生化指標(biāo)，分析CMBs 的危險(xiǎn)因素及CysC 和NLR 對(duì)CMBs 的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。影響因素的綜合分析為多因素非條件logistic 回歸，采用逐步后退法進(jìn)行變量的選擇和剔除。預(yù)測(cè)診斷價(jià)值采用受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)分析。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線(xiàn)數(shù)據(jù)和生化指標(biāo)比較

CMBs 組年齡和高血壓病史率均高于非CMBs 組（均P ＜0.05）；而兩組在性別、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙史、飲酒史方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。CMBs 組NLR、FBG 和CysC 水平均高于非CMBs 組（均P ＜0.05）；而兩組Hb、FIB、TC 和LDL-C 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組基線(xiàn)數(shù)據(jù)與生化指標(biāo)比較

2.2 CMBs 的影響因素分析

建立非條件logistic 回歸模型，以是否發(fā)生CMBs為應(yīng)變量，以前述單因素分析中P ＜0.05 的指標(biāo)/因素為自變量。自變量賦值情況如下，年齡：≥64 歲=1，＜64 歲=0；高血壓病史：是=1，否=0；NLR：≥2.50=1，＜2.50=0；CysC：≥1.07 mg/L=1，＜1.07 mg/L=0（年齡、NLR 和CysC 的分層方法為，取CMBs 組及非CMBs 組的均值為截?cái)嘀担?。自變量的選擇和剔除水準(zhǔn)為α剔除=0.10，α入選=0.05。結(jié)果顯示：高年齡、有高血壓病史、高NLR 和高CysC 水平均為CMBs 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P ＜0.05）。其中FBG 不是危險(xiǎn)因素已經(jīng)剔除。見(jiàn)表2。

表2 CMBs 的影響因素分析

2.3 ROC 分析

ROC 曲線(xiàn)分析結(jié)果顯示：NLR 理論閾值為2.60時(shí)，靈敏度為80.2%，特異度為73.9%，曲線(xiàn)下面積（AUC）為0.727（95%CI：0.644～0.813，P ＜0.05）；血清CysC 水平的理論閾值為1.19 mg/L，靈敏度為82.6%，特異度為71.8%，AUC 為0.758（95%CI：0.598～0.879，P ＜0.05）。NLR+血清CysC 水平聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，靈敏度為84.2%，特異度為85.0%，AUC 為0.845（95%CI：0.748～0.946，P ＜0.05）。見(jiàn)圖1。

圖1 NLR 和CysC 對(duì)CMBs 的診斷價(jià)值分析的ROC 曲線(xiàn)

3 討論

近年來(lái)各類(lèi)腦血管疾病的發(fā)生率日益增加，成為全國(guó)及全世界范圍的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[8]。缺血性腦卒中即為一類(lèi)缺血性腦神經(jīng)功能損害性疾病，溶栓為主要治療措施，而溶栓者多呈現(xiàn)CMBs 等不良并發(fā)癥[9]。CMBs 是一種以腦內(nèi)微小量出血為主要特征的腦實(shí)質(zhì)損害，可使患者產(chǎn)生血管性認(rèn)知損害[10]，且是腦出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素之一[11]。該癥狀的發(fā)生往往具有較大的隱匿性[12-13]。因此探尋與CMBs 發(fā)生有關(guān)的影響因素及分子標(biāo)志物，早期評(píng)估CMBs 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于進(jìn)行腦卒中患者臨床治療方案的選擇，從而降低腦出血等不良事件的發(fā)生率尤為關(guān)鍵。

有研究認(rèn)為，CMBs 的發(fā)生過(guò)程主要涉及腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的破壞和血腦屏障的損失[14-15]，相關(guān)影響因素的研究顯示，高齡、血脂異常、高血壓病、糖尿病、不良生活習(xí)慣（吸煙、飲酒）等多種因素與CMBs 的發(fā)生有關(guān)[16-17]。高血壓病、糖尿病及高血脂可引起全身動(dòng)脈血管床受損，腦血管方面可表現(xiàn)為血管神經(jīng)元的損傷、內(nèi)皮細(xì)胞完整性的破壞及血管屏障功能的紊亂，進(jìn)而引發(fā)CMBs 的發(fā)生發(fā)展[18]；而高齡、不良生活方式等是血管彈性及動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，亦與動(dòng)脈血管的損傷具有一定的相關(guān)性[19]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CMBs組年齡和高血壓病史率均高于非CMBs 組，而未發(fā)現(xiàn)兩組在性別、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙史、飲酒史方面的差異。這與既往的研究存在一定的差異[15]，其原因可能與研究對(duì)象的選擇不同及本研究的樣本量不足有關(guān)。

NLR 為目前臨床常用的新型炎癥反應(yīng)指標(biāo)，可綜合反映機(jī)體的炎癥反應(yīng)[20]。CysC 為一種非糖基化小分子堿性蛋白，可在腎小管中重吸收或分解，常作為反映腎小球?yàn)V過(guò)功能的敏感指標(biāo)[21]，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)CysC 與腦小血管損害的發(fā)生有關(guān)[22]。本研究結(jié)果顯示，CMBs組NLR 和CysC 水平均高于非CMBs 組，且兩者均為CMBs 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示CysC 及炎癥反應(yīng)可能參與CMBs 的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程，這與既往研究結(jié)果基本相符[18,23-24]。分析其原因：高水平的CysC 可通過(guò)抑制半胱氨酸蛋白酶活性，參與細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解；同時(shí)還可激活中性粒細(xì)胞的吞噬和趨化功能，參與炎癥過(guò)程；而炎癥反應(yīng)及基質(zhì)的生成等病理過(guò)程作為血管動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的重要環(huán)節(jié)[25]，可進(jìn)一步促進(jìn)CMBs 的發(fā)生發(fā)展。ROC 曲線(xiàn)分析結(jié)果進(jìn)一步顯示，NLR 與CysC 對(duì)CMBs 發(fā)生的預(yù)測(cè)較高，具有較高的靈敏度和特異度。由此可見(jiàn)，兩種指標(biāo)均可用于CMBs發(fā)生的早期預(yù)警指標(biāo)。

綜上所述，炎癥反應(yīng)可能與缺血性腦卒中患者CMBs 的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，高齡、高血壓病史、NLR 與CysC 水平均為CMBs 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且NLR 與CysC 水平可作為CMBs 的早期生物標(biāo)志物。