胡純嚴 ，胡良平 ，2*

（1.軍事科學院研究生院，北京 100850；2.世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會臨床科研統(tǒng)計學專業(yè)委員會，北京 100029*通信作者：胡良平，E-mail：lphu927@163.com）

雖然統(tǒng)計分析方法多種多樣，但臨床科研工作者最常用的分析方法是一般差異性檢驗［1-2］。為了使假設(shè)檢驗的結(jié)果不僅具有統(tǒng)計學意義，還具有臨床實際意義，在處理臨床資料時常需要選用3種特殊的差異性檢驗，即非劣效性檢驗、等效性檢驗和優(yōu)效性檢驗［3］。本文將結(jié)合臨床實際，介紹與“兩總體率比較優(yōu)效性檢驗”有關(guān)的內(nèi)容。

1 兩總體率比較優(yōu)效性Z檢驗的基本原理和方法

1.1 基本概念

優(yōu)效性檢驗是指主要研究目的為顯示試驗藥的治療效果優(yōu)效于對照藥（安慰劑對照或陽性對照）的試驗。在試驗設(shè)計階段需要設(shè)定一個界值δU，來界定試驗藥的優(yōu)效性［3-4］。

1.2 問題與數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)

【例1】為觀察復方薤白膠囊治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期痰熱郁肺證的效果。隨機選取240例符合要求的患者，均分為2組，試驗組口服復方薤白膠囊，對照組口服芩暴紅止咳膠囊，療程均為10 d。兩組的有效率分別為96.67%（有效例數(shù)n=116）和92.50%（有效例數(shù)n=111），如果試驗組的有效率超過對照組5%，才能認為復方薤白膠囊優(yōu)效于芩暴紅止咳膠囊，試評價復方薤白膠囊是否優(yōu)效于芩暴紅止咳膠囊［5］。臨床資料見表1。

表1 兩組患者的治療效果

【對數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)的分析】該資料的試驗因素為“藥物種類”，其兩個水平分別為“復方薤白膠囊”與“芩暴紅止咳膠囊”，觀測指標為“有效率”，所以該資料為成組設(shè)計一元定性資料。

【統(tǒng)計分析方法的選擇】研究者的研究目的是評價復方薤白膠囊治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期痰熱郁肺證的效果是否優(yōu)效于芩暴紅止咳膠囊治療效果，并且設(shè)定了優(yōu)效性界值δU=5%，這時應選用優(yōu)效性檢驗。

【例2】某一臨床試驗中觀察某新藥A對某種腫瘤臨床癥狀的控制效果，以某標準藥物B作對照行隨訪研究。所有患者同時入組，觀察期為1年，主要評價指標為癥狀改善率。臨床資料見表2，如果設(shè)定優(yōu)效性界值為6%，試判斷藥物A是否優(yōu)效于藥物B。臨床資料見表2。

表2 兩組患者的癥狀改善情況

1.3 基本原理

1.3.1 檢驗假設(shè)

給出檢驗假設(shè)，并規(guī)定檢驗水準α的值。

H0：πT-πR≤δU；

H1：πT-πR＞δU；

α=0.05（單側(cè)）。

1.3.2 檢驗統(tǒng)計量

所需要的檢驗統(tǒng)計量如下式：

拒絕域為Z＞Z1-α。

在式（1）中，檢驗統(tǒng)計量Z服從標準正態(tài)分布；（PT、nT）與（PR、nR）分別為試驗組（T）與對照組（R）的“樣本率、樣本含量”；δU為優(yōu)效性界值。

1.3.3 基于檢驗統(tǒng)計量Z的取值計算單側(cè)尾端概率

根據(jù)檢驗水準查表或借助相應的SAS函數(shù)進行計算，獲得檢驗統(tǒng)計量Z的臨界值（針對手工計算而言）和（或）標準正態(tài)分布尾端的概率（針對統(tǒng)計軟件而言）。

1.3.4 得出統(tǒng)計學結(jié)論和專業(yè)結(jié)論

根據(jù)拒絕還是不能拒絕H0的結(jié)果，給出統(tǒng)計學結(jié)論，最后結(jié)合專業(yè)知識給出專業(yè)結(jié)論。

2 兩總體率比較優(yōu)效性檢驗的SAS實現(xiàn)

2.1 基于SAS語言按公式編程間接實現(xiàn)計算

基于SAS語言和標準正態(tài)分布函數(shù)等知識［6］并按式（1）進行編程，就可間接實現(xiàn)兩總體率比較優(yōu)效性Z檢驗。

SAS程序如下：

【程序說明】變量名后面的“_t”與“_r”分別代表“試驗組”與“對照組”相應的量（包括樣本含量與有效率）；有效率用6位小數(shù)表示的目的是使計算結(jié)果盡可能精確一些，這樣就與后面基于FREQ過程直接計算的結(jié)果具有一定的可比性。

【SAS輸出結(jié)果】

【統(tǒng)計學結(jié)論】因Z=-0.28639，P=0.61271（單側(cè)概率）＞0.05，所以，應接受H0。

【專業(yè)結(jié)論】在優(yōu)效界值δU=5%的前提條件下，尚不能認為復方薤白膠囊治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期痰熱郁肺證的效果優(yōu)效于芩暴紅止咳膠囊的治療效果。

2.2 基于SAS中FREQ過程直接實現(xiàn)計算

由于SAS中FREQ過程包含了幾乎絕大多數(shù)定性資料假設(shè)檢驗方法［7］，所以，此處將采用此過程來直接實現(xiàn)兩總體率比較優(yōu)效性Z檢驗。

SAS程序如下：

【程序說明】各組中的數(shù)據(jù)應為“有效例數(shù)”與“無效例數(shù)”，而不適合直接采用“有效率”；程序中sup表示進行優(yōu)效性檢驗；MARGIN=0.05表示優(yōu)效界值。

【SAS主要輸出結(jié)果及解釋】

因Z=-0.2864，P=0.6127，說明尚不能認為復方薤白膠囊治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期痰熱郁肺證的效果優(yōu)效于芩暴紅止咳膠囊的治療效果。若利用置信區(qū)間來判斷，由計算結(jié)果可知：兩有效率之差的90%置信區(qū)間為［-0.0062，0.0895］，因置信區(qū)間包含δU=0.05，說明優(yōu)效性結(jié)論不成立。

3 討論與小結(jié)

3.1 討論

3.1.1 影響優(yōu)效性檢驗結(jié)果的因素

3.1.1.1 概述

優(yōu)劣效性檢驗結(jié)果不是絕對的，隨著條件的改變，最終的檢驗結(jié)果也會發(fā)生相應的改變，影響其結(jié)果的因素有“顯著性水平α”“優(yōu)效性界值δU”和“樣本含量”。

3.1.1.2 α的取值對優(yōu)效性檢驗結(jié)果的影響

優(yōu)效性檢驗結(jié)果不是絕對的，與顯著性水平α的取值有密切關(guān)系?，F(xiàn)以本文例2數(shù)據(jù)為例，若取顯著性水平α=0.05，δU=6%，得到的計算結(jié)果為Z=1.7925，P=0.0365（單側(cè)概率）＜α=0.05，即可以認為藥物A優(yōu)效于藥物B。若取顯著性水平α=0.025，δU=6%，得到的計算結(jié)果為Z=1.7925，P=0.0365（單側(cè)概率）＞α=0.025，即不能認為藥物A優(yōu)效于藥物B。

3.1.1.3 δU的取值對優(yōu)效性檢驗結(jié)果的影響

優(yōu)效性檢驗結(jié)果與優(yōu)效性界值δU的取值有密切關(guān)系?，F(xiàn)以本文例2數(shù)據(jù)為例，若取顯著性水平α=0.05，δU=6%，得 到 的 計 算 結(jié) 果 為Z=1.7925，P=0.0365（單側(cè)概率）＜α=0.05，即可以認為藥物A優(yōu)效于藥物B。若取顯著性水平α=0.05，但取δU=10%，得到的計算結(jié)果為Z=1.1361，P=0.1280（單側(cè)概率）＞α=0.05，即不能認為藥物A優(yōu)效于藥物B。

3.1.1.4 樣本含量對優(yōu)效性檢驗結(jié)果的影響

現(xiàn)以本文例2數(shù)據(jù)為例，若取顯著性水平α=0.05，δU=6%，若直接按表2中的數(shù)據(jù)進行優(yōu)效性檢驗，其結(jié)論為“藥物A優(yōu)效于藥物B”。若將各組的樣本含量各減少一半，即A藥物組有效例數(shù)為41例（有效率為62.12%）、無效例數(shù)為25例；B藥物組有效例數(shù)為30例（有效率為45.45%）、無效例數(shù)為36例，基本保持兩組的有效率分別與表2中的接近。此時，優(yōu)效性檢驗的結(jié)果為Z=1.2466，P=0.1063（單側(cè)概率）＞α=0.05，即不能認為藥物A優(yōu)效于藥物B，與前面的結(jié)論正好相反。需注意的是，在擬開展優(yōu)效性試驗研究之初期，就應當按照已知的條件［包括兩組估計的有效率、顯著性水平α的值、檢驗效能（1-β）的值和優(yōu)效性界值δU的值］，找到相應的計算公式，估計出合適的樣本含量［3］。

3.1.2 主要療效評價指標的臨床意義

在進行優(yōu)效性檢驗時，一個常被忽視的問題是評價指標的臨床意義。具體地說，就是應明確當前的評價指標究竟屬于“高優(yōu)指標（指標取值越大越好，如治愈率）”還是“低優(yōu)指標（指標取值越小越好，如死亡率）”。當面對高優(yōu)指標時，通常情況下，試驗組指標的取值高于對照組指標的取值時才適合考慮選用“優(yōu)效性檢驗”；如果在較大樣本含量的預試驗中，已獲得的試驗結(jié)果是“試驗組指標的取值明顯低于對照組指標的取值”，若此時仍堅持選用“優(yōu)效性檢驗”就不太符合常理了。按正常思維，此時應當考慮選用“非劣效性檢驗”或“等效性檢驗”。

3.1.3 δU是否總是取正值

在進行優(yōu)效性檢驗時，統(tǒng)計學教科書上通常都默認把δU取為“正值”，代表試驗藥療效比對照藥療效“好”。事實上，這樣做有一個隱含的前提，即療效的評價指標為“高優(yōu)指標”。而當療效的評價指標為低優(yōu)指標時，若擬采用優(yōu)效性檢驗，此時，其優(yōu)效界值δU應取負值。

3.2 小結(jié)

本文介紹了兩總體率比較優(yōu)效性Z檢驗的原理、方法和SAS實現(xiàn)。在SAS實現(xiàn)方面，介紹了基于SAS語言編程間接實現(xiàn)兩總體率比較優(yōu)效性Z檢驗以及基于SAS中FREQ過程直接實現(xiàn)與前面提及的相同計算。在后者中，還給出了兩總體率之差的置信區(qū)間。基于置信區(qū)間也可以判斷優(yōu)效性結(jié)論是否成立。