李 霞，李轉(zhuǎn)歡，鄧玲珠 (佛山市禪城區(qū)中心醫(yī)院血液凈化中心，廣東 佛山 528000)

腎性貧血是維持性血液透析患者的主要并發(fā)癥之一，我國流行病學(xué)資料顯示，其發(fā)生率高達(dá)61.2%[1]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。隨著重組人促紅細(xì)胞生成素的廣泛應(yīng)用和鐵劑的補(bǔ)充，腎性貧血的臨床治療效果明顯提高，但目前我國維持性血液透析患者的血紅蛋白(HGB)達(dá)標(biāo)率仍較低，與發(fā)達(dá)國家比較仍有較大差距[2]，如何進(jìn)一步優(yōu)化治療方案，提高HGB達(dá)標(biāo)率顯得尤為重要。臨床工作中觀察到，HGB未達(dá)標(biāo)的患者需要更大劑量的促紅細(xì)胞生成素(EPO)。國外研究顯示，大劑量使用EPO有增加死亡率的風(fēng)險[3]，即使在已糾正貧血的前提下EPO用量的增加仍然會增加死亡風(fēng)險[4]。因此，深入探討影響HGB達(dá)標(biāo)和EPO劑量的相關(guān)因素尤為重要。本研究通過回顧性分析HGB和EPO劑量的關(guān)系及分析相關(guān)影響因素，為腎性貧血的診療提供新的思路。

1 對象與方法

1.1研究對象：選擇我院血液凈化中心門診維持性血液透析患者141例，其中男87例，女54例；平均年齡(57.9±16.6)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①規(guī)律血液透析3個月以上；②年齡和性別不限；③近3個月內(nèi)無出血或輸血史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①各種惡性腫瘤；②各種嚴(yán)重感染；③嚴(yán)重營養(yǎng)不良；④嚴(yán)重心力衰竭；⑤活動性系統(tǒng)性疾病。患者原發(fā)病構(gòu)成：慢性腎小球腎炎53例，糖尿病腎病32例，高血壓腎病 28例，梗阻性腎病6例，多囊腎4例，IgA腎病3例，狼瘡性腎炎 2 例，未明原因13例?；颊呙恐芤?guī)律血液透析2～3次，每次4 h，使用碳酸氫鹽透析液，聚砜膜/醋酸纖維膜透析器，透析血流量200～270 ml/min，透析液流量500 ml/min，血管通路為動靜脈內(nèi)瘺或中心靜脈導(dǎo)管。低分子肝素抗凝，所有患者按診療常規(guī)補(bǔ)充EPO、鐵劑、葉酸、復(fù)合維生素B、維生素C。

1.2研究方法：本中心門診維持性血液透析患者于每月第1周透析前抽血查血常規(guī)、電解質(zhì)七項(xiàng)(鈣、磷、鐵、鎂、鉀、鈉、氯)，每季度第1周抽血查包括血常規(guī)、電解質(zhì)以外的項(xiàng)目：鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、白蛋白(ALB)、前白蛋白、肝功能、透析前、后腎功能、二氧化碳濃度(TCO2)、甲狀旁腺素(ipTH)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、β2微球蛋白、血脂、血糖。血透醫(yī)生根據(jù)HGB水平和鐵代謝指標(biāo)，參照腎性貧血診療指南，每月調(diào)整EPO和鐵劑的用量，所有患者均采用靜脈推注EPO，口服或靜脈補(bǔ)充鐵劑的治療方案。收集2019年2月～4月本中心符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的維持性血液透析患者的基本資料、以上各項(xiàng)相關(guān)生化指標(biāo)，計(jì)算平均每周EPO劑量(3個月EPO劑量的平均值)。統(tǒng)計(jì)資料分組方法，第一部分按HGB是否達(dá)標(biāo)，分為HGB達(dá)標(biāo)組(HGB≥110 g/L)和HGB不達(dá)標(biāo)組(HGB<110 g/L)；第二部分按EPO是否為常規(guī)劑量，分為常規(guī)劑量組(常規(guī)劑量組)[≤150 IU/(公斤體重·周)]和大劑量組(高劑量組)[>150 IU/(公斤體重·周)]。分別進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1HGB達(dá)標(biāo)組和HGB不達(dá)標(biāo)組EPO劑量及臨床指標(biāo)比較：與HGB達(dá)標(biāo)組比較，HGB不達(dá)標(biāo)組EPO劑量、鐵蛋白、hs-CRP均明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為t=- 2.828，P=0.005；t=- 2.541，P=0.012；t=- 2.001，P=0.047)。兩組間患者年齡、性別、透析齡、血清肌酐、血尿素氮、尿素清除指數(shù)(Kt/V)、iPTH、血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、補(bǔ)鐵方式比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2常規(guī)劑量組和高劑量組臨床指標(biāo)比較：與常規(guī)劑量組相比，高劑量組HGB、鐵蛋白、血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、透前TCO2均較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為t=-2.648，P=0.009；t=- 2.060，P=0.041；t=-5.040，P<0.001；t=-4.402，P<0.001；t=-2.450，P=0.016)；而女性、使用中心靜脈導(dǎo)管透析和采用靜脈補(bǔ)鐵的患者人數(shù)較多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為χ2= 4.749，P=0.029；χ2=4.042，P=0.045；χ2=11.372，P=0.001)。兩組間患者年齡、透析齡、血清肌酐、血尿素氮、Kt/V、iPTH、白蛋白比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3HGB和EPO劑量的相關(guān)因素分析：HGB和EPO劑量的Pearson相關(guān)分析的結(jié)果顯示，HGB與EPO劑量(r=-0.325，P<0.001)、鐵蛋白(r=-0.226，P=0.007)、hs-CRP(r=-0.243，P=0.004)呈負(fù)相關(guān)，與白蛋白(r=0.199，P=0.018)呈正相關(guān)。EPO劑量與血清鐵(r=-0.401，P<0.001)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(r=-0.378，P<0.001)、透析前TCO2(r=-0.195，P=0.021)呈負(fù)相關(guān)，與hs-CRP(r=0.208，P=0.013)呈正相關(guān)。見表3。

表1 HGB達(dá)標(biāo)組和HGB不達(dá)標(biāo)組EPO劑量及臨床指標(biāo)比較

表2 常規(guī)劑量組和高劑量組臨床指標(biāo)比較

表3 HGB和EPO劑量的相關(guān)因素分析

3 討論

補(bǔ)充EPO和鐵劑是腎性貧血的主要治療手段，臨床工作中發(fā)現(xiàn)部分患者即使使用大劑量的EPO和補(bǔ)充靜脈鐵劑仍不能使HGB達(dá)標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，HGB達(dá)標(biāo)組EPO劑量為(151.30±75.39)IU/(kg·周)，而HGB不達(dá)標(biāo)組為(188.78±81.63)/(kg·周)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=- 2.828，P=0.005)，不達(dá)標(biāo)患者大劑量EPO的使用，可能導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率增高，專家共識指出,EPO的常見不良反應(yīng)有高血壓、癲癇、透析通路血栓和高鉀血癥等[5]。李璐璐等通過回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，EPO不良反應(yīng)的前 3 位臨床表現(xiàn)分別是高血壓、再生障礙性貧血、高鉀血癥[6]。國外研究發(fā)現(xiàn)大劑量使用EPO有增加死亡率的風(fēng)險[3]，故明確影響EPO劑量的相關(guān)因素并加以糾正尤為重要。

本研究結(jié)果顯示，與HGB達(dá)標(biāo)組比較，HGB不達(dá)標(biāo)組EPO劑量、鐵蛋白、hs-CRP均明顯增高，相關(guān)分析顯示，HGB水平與EPO劑量、鐵蛋白、hs-CRP水平呈負(fù)相關(guān)。提示HGB不達(dá)標(biāo)患者可能存在EPO低反應(yīng)或鐵劑補(bǔ)充不足及合并微炎性反應(yīng)狀態(tài)等，導(dǎo)致單純增加EPO劑量并不能使HGB相應(yīng)增加；同時，HGB不達(dá)標(biāo)患者鐵蛋白水平明顯高于HGB達(dá)標(biāo)者，而兩組的轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度無顯著性差異，說明不達(dá)標(biāo)患者存在鐵利用障礙，需要更多的鐵儲備來提高轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度。不達(dá)標(biāo)患者同時存在明顯的微炎性反應(yīng)狀態(tài)，CRP較高的患者HGB水平較低，馬曉莉等研究發(fā)現(xiàn)，存在微炎性反應(yīng)狀態(tài)的患者鐵蛋白水平顯著升高，而轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清鐵和HGB水平顯著降低，提示體內(nèi)的微炎性反應(yīng)狀態(tài)可能影響鐵代謝指標(biāo)，導(dǎo)致鐵利用障礙，從而影響HGB合成[7]。微炎性反應(yīng)還可能通過多種途徑致腎性貧血[8-9]：如抑制內(nèi)源性EPO 的合成，抑制鐵的吸收、升高鐵調(diào)素水平導(dǎo)致鐵代謝紊亂，加速巨噬細(xì)胞對紅細(xì)胞的清除。另外，HGB水平與ALB呈正相關(guān)，說明營養(yǎng)狀態(tài)也是影響患者HGB達(dá)標(biāo)的一個方面，國外研究證實(shí)，營養(yǎng)不良會影響HGB生成，導(dǎo)致透析患者EPO的需求量增加[10]。

本研究結(jié)果顯示，與常規(guī)劑量組相比，高劑量組HGB、鐵蛋白、血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、透前TCO2水平均較低，說明使用大劑量EPO的患者雖然采用靜脈補(bǔ)鐵的患者比例更多，但仍存在鐵儲備和鐵利用指標(biāo)均偏低的狀況，改用靜脈補(bǔ)鐵及增加鐵劑用量有望減少EPO劑量和提高HGB達(dá)標(biāo)率。如何評價透析患者的鐵代謝狀態(tài)，成為腎性貧血治療的關(guān)鍵點(diǎn)，由于維持性血液透析患者多數(shù)存在輕重不等的微炎性反應(yīng)狀態(tài)，對于鐵蛋白≥500 μg/L的患者，應(yīng)結(jié)合轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度及CRP水平綜合判斷患者的鐵代謝狀態(tài)。本研究提示，EPO劑量與血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度呈顯著負(fù)相關(guān)，而與鐵蛋白無明顯相關(guān)，提示筆者應(yīng)該更關(guān)注鐵利用指標(biāo)，據(jù)此調(diào)整鐵劑用量，我國2018年修訂的腎性貧血專家共識推薦，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度≤20%或(和)鐵蛋白≤200 μg/L時需要補(bǔ)鐵，推薦使用靜脈補(bǔ)鐵。有關(guān)研究報道，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度30% 以下，鐵蛋白500 ng/ml以下，可以靜脈使用鐵劑[11]。研究表明，因鐵蛋白除了反應(yīng)鐵儲備，同時也是急性時相反應(yīng)蛋白，對于鐵蛋白≥500 μg/L的患者，如果患者伴有CRP水平升高和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平低下，仍需要給予鐵劑治療[7]。而對于轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度應(yīng)維持在何種最佳水平，可達(dá)到減少EPO劑量，提高HGB達(dá)標(biāo)率的目標(biāo)，指南并無推薦。本研究結(jié)果提示，HGB達(dá)標(biāo)不達(dá)標(biāo)患者需要更積極的補(bǔ)鐵方案，才可能減少EPO的大劑量使用及提高HGB達(dá)標(biāo)率；同時，臨床醫(yī)生需要考慮靜脈鐵劑增加潛在感染及氧化應(yīng)激的可能。另外，本研究發(fā)現(xiàn)透前TCO2水平較低的患者需要更大的EPO劑量，慢性酸中毒的存在影響HGB達(dá)標(biāo)，及時糾正酸中毒，有利于提高腎性貧血的治療效果。本研究同時發(fā)現(xiàn)，使用中心靜脈導(dǎo)管透析的患者HGB水平和使用內(nèi)瘺的患者無顯著性差異，但需要更大劑量的EPO，與國外研究[12]結(jié)果一致,提示導(dǎo)管的使用可能引起EPO低反應(yīng)性的發(fā)生。束金蓮等研究發(fā)現(xiàn)，使用中心靜脈導(dǎo)管的透析患者較使用內(nèi)瘺的透析患者HGB明顯偏低，考慮和這部分患者存在較高的微炎性反應(yīng)狀態(tài)水平有關(guān)[13]。

綜上所述，為達(dá)到提高HGB達(dá)標(biāo)率同時減少EPO劑量的目的，本研究提示可以從以下幾個方面著手：①充分評估鐵儲備和鐵利用指標(biāo)，尤其關(guān)注血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度，制定合理的補(bǔ)鐵方案，維持轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度在30%以上；②糾正微炎性反應(yīng)狀態(tài)，改善透析水質(zhì)，提高透析器的生物相容性，及時發(fā)現(xiàn)隱匿的感染病灶；③改善營養(yǎng)狀態(tài)，制定營養(yǎng)干預(yù)計(jì)劃，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，積極補(bǔ)充口服和靜脈營養(yǎng)制劑，減少蛋白質(zhì)能量消耗的發(fā)生；④糾正酸中毒，補(bǔ)充碳酸氫鈉，使透前TCO2達(dá)到正常水平。另外，減少中心靜脈導(dǎo)管的使用也能減少EPO劑量。腎性貧血的治療需要采取綜合措施，通過糾正相關(guān)影響因素，達(dá)到減少EPO劑量，避免不良反應(yīng)的同時提高HGB達(dá)標(biāo)率的目標(biāo)。

本研究為單中心小樣本的回顧性研究，且未統(tǒng)計(jì)鐵劑的具體劑量，存在一定的局限性，希望在此基礎(chǔ)上通過設(shè)計(jì)大樣本隨機(jī)對照研究進(jìn)一步明確充分的補(bǔ)鐵能否減少EPO劑量，提高HGB達(dá)標(biāo)率，同時觀察是否增加不良反應(yīng)的發(fā)生。