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        新生兒持續(xù)肺動脈高壓的診治進(jìn)展

        2021-03-27 10:37:04王六超綜述農(nóng)紹漢審校廣西壯族自治區(qū)貴港市平南縣人民醫(yī)院新生兒科廣西貴港537300廣東省人民醫(yī)院廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院新生兒科廣東廣州50000
        吉林醫(yī)學(xué) 2021年1期
        關(guān)鍵詞:內(nèi)皮素平滑肌肺動脈

        王六超 綜述,農(nóng)紹漢審校 (.廣西壯族自治區(qū)貴港市平南縣人民醫(yī)院新生兒科,廣西 貴港 537300;.廣東省人民醫(yī)院,廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院新生兒科,廣東 廣州 50000)

        新生兒持續(xù)肺動脈高壓(persistent pulm onary hypertension of the newborn,PPHN)又稱持續(xù)胎兒循環(huán),1969年首次報道。是由多種病因所導(dǎo)致的新生兒出生后肺循環(huán)壓力、阻力下降障礙,肺循環(huán)壓力持續(xù)高于體循環(huán)壓力,回流到心臟的靜脈血難以進(jìn)入肺循環(huán)進(jìn)行氧合,而從心房卵圓孔和(或)動脈導(dǎo)管水平直接流入體循環(huán),動脈導(dǎo)管和(或)卵圓孔水平持續(xù)右向左分流,肺循環(huán)血量減少,機(jī)體持續(xù)處于缺氧、紫紺的緊急病理狀態(tài),嚴(yán)重影響新生兒生存率[1]。據(jù)統(tǒng)計,PPHN在活產(chǎn)新生兒中,約占0.2%[2],多發(fā)生于足月兒和過期產(chǎn)兒。但在呼吸衰竭的新生兒中,合并PPHN的發(fā)生率則為10%,死亡率較高。近年來,隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展,早產(chǎn)兒成活率不斷提高,PPHN在早產(chǎn)兒中的發(fā)病率較之前有所提高,特別是合并支氣管肺發(fā)育不良(BPD)的極早早產(chǎn)兒。隨著新生兒專業(yè)學(xué)科的發(fā)展,PPHN的診治越來越受到重視。2017年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組亦制定了“新生兒肺動脈高壓診療專家共識”[3],進(jìn)一步規(guī)范了該病的診治,并逐步被廣大臨床醫(yī)生所掌握,但在基層的普及仍比較薄弱。為進(jìn)一步掌握相關(guān)知識,對PPHN的發(fā)病機(jī)制、診斷、治療進(jìn)展等綜述如下。

        1 PPHN的病理形式

        PPHN是由多種因素導(dǎo)致的臨床綜合征,而非單一獨立的疾病。了解其病理形式,對于PPHN的診治有很大的幫助。其病理形式主要有三種:肺血管發(fā)育不全、肺血管發(fā)育不良、肺血管適應(yīng)不良[4]。

        1.1肺血管發(fā)育不全:指肺內(nèi)血管發(fā)育數(shù)量減少,血管總面積減小,肺循環(huán)壓力增高。此種類型,臨床治療效果最差,多于生后即出現(xiàn)嚴(yán)重的難以糾正的低氧血癥,治療失敗率高。

        1.2肺血管發(fā)育不良:指肺內(nèi)血管發(fā)育數(shù)量正常,但在宮內(nèi)生長發(fā)育過程中受多種因素影響,血管平滑肌從肺泡前血管生長至正常無平滑肌的肺泡內(nèi)動脈。平滑肌會導(dǎo)致肺小動脈管腔相對縮小,血流受阻而導(dǎo)致壓力增高。常見病因是慢性宮內(nèi)缺氧導(dǎo)致肺血管中層肌肥厚、血管重塑;胎兒動脈導(dǎo)管早期關(guān)閉導(dǎo)致肺血管繼發(fā)性增生等。此類患兒生后不久出現(xiàn)低氧血癥,臨床治療效果較差。

        1.3肺血管適應(yīng)不良:指肺內(nèi)血管數(shù)量及肌層結(jié)構(gòu)等均正常,但受多種因素影響,新生兒出生后肺血管不能適應(yīng)循環(huán)變化,阻力持續(xù)增高。常見病因是:胎糞吸入綜合征、新生兒窒息、酸中毒等。此種類型在臨床上最為常見。在解除病因后能使肺血管阻力迅速降低,所以在三種病理類型中,治療效果最佳。

        2 PPHN的發(fā)病機(jī)制

        PPHN的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,有待進(jìn)一步研究。目前能證實的發(fā)病機(jī)制,主要有以下幾種途徑:肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、局部過強(qiáng)免疫炎性反應(yīng)、平滑肌細(xì)胞形態(tài)改變和功能障礙[5]。

        2.1肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙:肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是PPHN發(fā)病的重要機(jī)制之一。 血管內(nèi)皮細(xì)胞位于血管組織與血漿之間,能合成和分泌一氧化痰(NO)、前列腺環(huán)素(PGI 2)、血管內(nèi)皮素(ET)等多種生物活性物質(zhì),介導(dǎo)血管正常的收縮和舒張。大量研究證實,PPHN發(fā)生時,肺血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的NO、PGI 2明顯降低, ET生成增加,肺血管阻力明顯增高。NO能激活鳥苷酸環(huán)化酶,使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)增加,從而鈣離子內(nèi)流增加,血管平滑肌松弛,阻力降低。所以當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO減少時,會導(dǎo)致肺血管平滑肌松弛障礙,血管阻力不能正常下降,導(dǎo)致PPNH。

        2.2肺局部炎性反應(yīng)過強(qiáng):當(dāng)機(jī)體受感染、缺氧等因素影響時,會釋放出大量的炎癥因子,如白介素-1、白介素6、血小板活化因子等。過強(qiáng)的免疫炎性反應(yīng),會導(dǎo)致肺血管內(nèi)微血栓形成、血流緩慢、黏度增高、血管收縮相對狹窄等病理現(xiàn)象,均會導(dǎo)致肺血管阻力增加,高壓形成。大量臨床資料亦證實,發(fā)生PPHN的新生兒,其相關(guān)炎性因子較肺動脈壓力正常者明顯偏高。

        2.3血管平滑肌功能障礙:血管平滑肌的收縮和舒張功能與血管阻力有直接的關(guān)系,是維持正常血壓的重要保障。當(dāng)機(jī)體缺氧時,其結(jié)構(gòu)及功能均會發(fā)生改變。多方面研究證實,當(dāng)患兒發(fā)生PPHN時,其肺血管壁中層及外膜的平滑肌均出現(xiàn)細(xì)胞增生,增生的平滑肌導(dǎo)致血管阻力增加。

        3 PPHN的相關(guān)因素

        近年來研究顯示,PPHN的主要相關(guān)因素有:①肺實質(zhì)性疾病或圍產(chǎn)期窒息:常見的有胎糞吸入綜合征、肺炎、敗血癥、窒息、RDS、低血糖等,導(dǎo)致肺實質(zhì)炎癥、缺氧,產(chǎn)生大量自由基,肺血管不能適應(yīng)生后環(huán)境而舒張障礙,導(dǎo)致PPHN形成,此種因素在臨床上最為常見;②肺血管發(fā)育不良:宮內(nèi)生長發(fā)育過程中,多種因素導(dǎo)致肺血管重塑,影響肺血管正常收縮舒張功能,常見的時宮內(nèi)慢性缺氧等;③心功能不全:常見于宮內(nèi)動脈導(dǎo)管關(guān)閉、左心功能不全等;④圍產(chǎn)期藥物不當(dāng)應(yīng)用:例如母親使用非甾體類抗炎藥、早產(chǎn)兒出生后使用布洛芬防治動脈導(dǎo)管未閉等。⑤先天性膈疝:常合并肺發(fā)育不良、PPHN;⑥重型濕肺:缺氧導(dǎo)致肺血管收縮,導(dǎo)致阻力增加,而發(fā)生PPHN;⑦母親或新生兒甲狀腺功能亢進(jìn):對患兒肺血管成熟、氧耗、舒張血管物質(zhì)代謝、血管平滑肌功能等均有可能產(chǎn)生影響,而發(fā)生PPHN;⑧遺傳因素,據(jù)有關(guān)研究報道,氨基甲酰磷酸合成酶基因異常,可導(dǎo)致NO合成減少,從而導(dǎo)致 PPHN的發(fā)生。遺傳性肺表面活性物質(zhì)蛋白B基因缺乏、ATP連接盒(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)子A3(ABCA3)基因突變也可導(dǎo)致低氧血癥和PPHN。

        4 PPHN的診斷

        當(dāng)患兒生后不久出現(xiàn)明顯的難以糾正的低氧血癥,并且與胸部病變程度不平行時,應(yīng)當(dāng)考慮存在PPHN,但注意須與紫紺型先天性心臟病、氣胸等鑒別。通常動脈導(dǎo)管開口前后血氧分壓差值達(dá)10~20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa),或經(jīng)皮血氧飽和度差值在5%~10%或以上時,提示動脈導(dǎo)管方向存在右向左分流。但須注意的是,若僅存在卵圓孔水平存在右向左分流,無動脈導(dǎo)管開放,則不出現(xiàn)動脈導(dǎo)管開口前后的氧分壓差,此時也不能完全排除PPHN。傳統(tǒng)的高氧試驗、高氧高通氣試驗,因其明顯的不良作用如高氧對早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜的損傷、肺損傷,高通氣肺過度膨脹導(dǎo)致氣胸、腦血流波動過大增加腦出血發(fā)生率,臨床上已不主張使用。超聲心動圖是目前診斷PPHN最為重要的方法,可進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷、疾病嚴(yán)重程度的判斷,同時對治療效果、預(yù)后判定有重要的參考價值[6]?,F(xiàn)臨床上多應(yīng)用超聲心動圖進(jìn)行輔助診斷:①三尖瓣反流:是最準(zhǔn)確的評估新生兒肺動脈高壓方法。標(biāo)準(zhǔn):右心室收縮壓與肺動脈收縮壓>35 mmHg或>2/3體循環(huán)收縮壓;或存在心房或動脈導(dǎo)管水平的右向左分流。②動脈導(dǎo)管血流速度和方向:動脈導(dǎo)管方向出現(xiàn)單純、持續(xù)的右向左血流常提示肺循環(huán)壓力持續(xù)高于體循環(huán)壓力,對PPHN有診斷意義。③心房水平的血流:心房卵圓孔水平出現(xiàn)不同程度的右向左血流,常提示存在PPHN。④心功能和心排出量:心功能、排出量降低,對PPHN的診斷有一定的參考意義。⑤腦鈉肽測定:新生兒正常值一般<100 ng/L,PPHN時明顯上升。

        5 PPHN的治療

        治療原則是降低肺動脈壓、維持體循環(huán)壓,糾正右向左分流,增加氧合,糾正缺氧。臨床上多采用綜合性治療措施,包括:一般治療,治療原發(fā)病、藥物治療、機(jī)械通氣、一氧化痰吸入等。

        5.1一般治療:給予給氧、適中溫度、營養(yǎng)支持、適當(dāng)鎮(zhèn)靜、加強(qiáng)監(jiān)護(hù)、糾正酸中毒、糾正休克等。PPHN非單一的疾病,常繼發(fā)于RDS、窒息等,積極治療原發(fā)病亦是重要的治療措施。

        5.2NO吸入療法:NO吸入療法已成為治療PPHN的種新方法。NO能高度選擇性擴(kuò)張肺血管,降低阻力,降低肺動脈壓,療效顯著[7]。大量的研究表明,吸入NO可提高氧合,降低吸氧濃度是新生兒PPHN的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。同時NO有延緩內(nèi)毒素對肺組織的損傷作用,減輕炎性反應(yīng),對神經(jīng)元的損傷亦有一定的修復(fù)作用。但在臨床應(yīng)用上須注意NO吸入會增加肺出血的機(jī)會。

        5.3NO供體吸入療法:大量研究證實,霧化吸入 NO 供體可在肺內(nèi)產(chǎn)生NO,從而選擇性的降低肺動脈壓力。 臨床上常用的NO供體有硝酸甘油、斯德酮亞胺類和硝普鈉等。NO供體霧化吸入操作簡單、價格低廉,有較高的臨床應(yīng)用價值[8]。

        5.4藥物應(yīng)用

        5.4.1前列腺素與前列環(huán)素(PGI2):動物研究證實,前列腺素D2能明顯降低肺血管阻力,為PPHN治療帶來了前景,但在PPHN臨床研究中其降低肺血管阻力或改善氧合作用不明顯[9],其機(jī)理有待進(jìn)一步研究。PPHN 患者常缺乏前列環(huán)素合成酶,PGI2合成減少。而PGI2對肺表面活性物質(zhì)的分泌有促進(jìn)作用,特別在機(jī)體缺氧狀態(tài)時,能有效降低肺血管阻力。但因其靜脈應(yīng)用選擇性擴(kuò)張肺血管效果差,臨床上多采用霧化吸入療法。

        5.4.2肺表面活性物質(zhì)(PS):PPHN常存在肺泡塌陷,其血管收縮會引起壓力增高。而PS對防止肺泡塌陷、促進(jìn)肺泡復(fù)張有直接的作用,有利于糾正能氣換氣功能,以糾正低氧血癥。與NO聯(lián)合應(yīng)用時有利于NO 作用于肺泡附近的血管內(nèi)皮細(xì)胞,從而選擇性擴(kuò)張肺動脈,達(dá)到治療PPHN的目的[10]。

        5.4.3磷酸二酯酶抑制劑

        5.4.3.1磷酸二酯酶5抑制劑:最具有代表性的藥物是西地那非。其作用機(jī)理主要是抑制環(huán)磷鳥苷降解,提高肺組織中NO含量,舒張血管平滑肌,降低阻力作用。西地那非已經(jīng)被作為治療PPHN的一線藥物,廣泛應(yīng)用于臨床上,是替代傳統(tǒng)治療的理想選擇[11]。對于治療停用NO后出現(xiàn)的反跳現(xiàn)象,西地那非亦有一定的作用。近年來,西地那非的不良反應(yīng)受到重視,主要包括:鼻塞、面部潮紅、腹瀉、消化不良、低血壓等。既往多采用口服給藥的方法,但研究發(fā)現(xiàn)霧化吸入西地那非亦可選擇性作用于肺血管。

        5.4.3.2磷酸二酯酶3抑制劑:最具有代表性的藥物是米力農(nóng)。其主要通過抑制磷酸二酯酶 3的活性,增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷,使前列腺素途徑的血管持續(xù)擴(kuò)張,降低肺動脈壓力和阻力,減少左心后負(fù)荷,增加心排血量[12]。米力農(nóng)與NO、依前列醇及伊洛前列素擴(kuò)張肺動脈的作用。米力農(nóng)是非選擇性血管擴(kuò)張劑,靜脈應(yīng)用米力農(nóng)主要的不良反應(yīng)是低血壓。霧化吸入米力農(nóng)同樣可降低肺動脈壓力,并且不會導(dǎo)致低血壓。

        5.4.3.3內(nèi)皮素受體拮抗劑:內(nèi)皮素1由血管內(nèi)皮細(xì)胞能產(chǎn)生,能激活內(nèi)皮素 A、內(nèi)皮素 B兩個 G蛋白耦聯(lián)受體,能調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、血管收縮和舒張、血管重建等[13]。內(nèi)皮素 A 主要介導(dǎo)細(xì)胞增殖、血管收縮、細(xì)胞遷移及纖維化,內(nèi)皮素 B 主要刺激血管擴(kuò)張劑釋放,具有抗增殖、抗凋亡作用,兩者相互作用凈效應(yīng)通常是血管收縮。內(nèi)皮素 1 受體拮抗劑在新生兒應(yīng)用的經(jīng)驗有限。波生坦是目前臨床上常用的內(nèi)皮素受體拮抗劑,在臨床應(yīng)用過程中,須注意監(jiān)測其有肝功能損害等不良反應(yīng)。

        5.4.4抑制 PPHN 肺血管結(jié)構(gòu)變化的潛在療法:研究表明,地塞米松、雌二醇及NO能對部分PPHN患兒肺血管平滑肌過度增生有預(yù)防作用,有利于肺組織的重建。但其作用機(jī)制未完全闡明。當(dāng)患兒對常規(guī)的肺血管擴(kuò)張劑無反應(yīng)時,可考慮早期應(yīng)用[14]。

        5.4.5其他潛在藥物:血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)可增加一氧化氮合酶的表達(dá),改善肺血管的重塑;內(nèi)皮素受體拮抗劑[15],如Bosentan(波生坦),Sitaxsentan(西他生坦)及Ambrisentan(安倍生坦)。

        5.5強(qiáng)心治療:PPHN的患兒常存在心功能不全,心排出量降低,體循環(huán)壓力偏低,而強(qiáng)心治療可改善心功能,提高體循環(huán)壓力,達(dá)到治療PPHN的目的。主要采取方法是腎上腺素、多巴胺等強(qiáng)心藥物的應(yīng)用。高淑強(qiáng)等研究發(fā)現(xiàn),去甲腎上腺素有增加氧合作用與體循環(huán)壓力的作用,從而改善PPHN[16]。

        5.6抗氧化治療:氧化反應(yīng)產(chǎn)生的自由基、過氧化物,會損傷肺血管,降低其對NO的敏感性[17]。研究證實,抑制自由基生成、清除過氧化物等,均可增強(qiáng)NO吸入治療的效果,對肺血管擴(kuò)張有明顯作用。研究亦證實,母親在分娩時使用倍他米松促進(jìn)肺成熟,同時能夠抑制氧化反應(yīng),改善 NO 擴(kuò)張血管效應(yīng)。

        5.7機(jī)械通氣治療:氣管插管機(jī)械通氣是PPHN傳統(tǒng)治療方法??筛纳品瓮?、換氣功能,增加氧合,降低肺循環(huán)壓力。近年來機(jī)械通氣導(dǎo)致的高潮氣量、過度通氣帶來的肺組織損傷受到臨床醫(yī)生們的重視,目前主張采用小潮氣量的肺保護(hù)性策略治療PPHN,維持動脈血氧分壓(PaO2) 在60~80 mmHg,撤機(jī)成功率更好,早產(chǎn)兒慢性肺疾病發(fā)生率更低,預(yù)后更好。在臨床應(yīng)用上,取得較好的效果。特別是高頻振蕩通氣對嚴(yán)重的肺實質(zhì)性導(dǎo)致的PPHN,治療效果得到了臨床醫(yī)師的認(rèn)可[18]。

        5.8體外膜肺(ECMO) 治療:ECMO能提供呼吸、心臟支持,是救治嚴(yán)重PPHN、呼吸衰竭、心功能不全的患者的重要措施。技術(shù)要求較高,在基層單位難以開展,影響了技術(shù)的推廣。目前臨床上主要用于常規(guī)機(jī)械通氣無效情況下的補(bǔ)救措施[19-20]。

        5.9基因治療:基因治療是治療PPHN的一種較新穎的手段,已有多年研究的歷程,但技術(shù)手段尚未完全成熟[21]。主要機(jī)制是調(diào)控血管擴(kuò)張基因,如降鈣素、血管內(nèi)皮生長因子、編碼內(nèi)皮型NO合酶等,促進(jìn)其過度表達(dá),以達(dá)到擴(kuò)張肺血管、降低肺循環(huán)阻力的目的。應(yīng)用上主要難點是難以調(diào)控其在肺循環(huán)中精確表達(dá)[22]。隨著研究的進(jìn)展,有望用于先天性肺血管發(fā)育不全患兒的有效治療手段。

        6 小結(jié)

        PPHN的發(fā)病原因較多,治療方法各不相同,其中 NO 具有高度選擇性肺血管擴(kuò)張劑、ECMO能提供心肺等多方面支持,在臨床上得到了醫(yī)生們的認(rèn)可。其他部分藥物療效及安全性存在一定的爭議?;虔煼ǖ仍谂R床上尚未完全成熟,有待進(jìn)一步研究。隨著醫(yī)療技術(shù)水平的不斷提高,越來越多的新方法不斷涌現(xiàn),將為PPHN的診治提供新的途徑。

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