高 巖，劉 冬，許西琳 (石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸一科，新疆 石河子 832008)

支氣管色素沉著纖維化(BAF)是碳末及色素等各種物質(zhì)沉在支氣管黏膜，導(dǎo)致支氣管管腔狹窄甚至閉塞，從而導(dǎo)致咳嗽、氣喘等一系列臨床表現(xiàn)。許多研究都表明，BAF并不是一種單獨的疾病，它兼具有慢性阻塞肺疾病、支氣管哮喘、塵肺、結(jié)核等疾病的特點[1]。臨床治療中發(fā)現(xiàn)，大部分BAF存在呼吸困難、活動耐量受損及肺功能的受損，故治療BAF的主要目標(biāo)是改善患者的肺功能及生活質(zhì)量。BAF尚無統(tǒng)一且有效的治療方案，普通治療為抗感染、化痰、止咳等。因其具有慢性阻塞性肺疾病、哮喘等多種疾病的特點，因此本研究設(shè)想使用噻托溴銨、布地奈德/福莫特羅松各自單獨吸入及聯(lián)合使用治療BAF，觀察上述經(jīng)典藥物對BAF的治療效果?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2016年6月～2018年10月在我院經(jīng)支氣管鏡確診為 BAF 的患者120例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①支氣管鏡提示氣管、支氣管及葉段支氣管黏膜有不同形態(tài)和范圍的色素沉著，并伴有相應(yīng)管腔局限性或彌漫性狹窄或閉塞。②除外中央型肺癌、大氣道腫瘤或縱隔內(nèi)腫瘤性病變浸潤或壓迫所致的大氣道狹窄，除外活動性肺結(jié)核；③有咳嗽、氣喘等呼吸系統(tǒng)癥狀。

1.2方法：噻托溴銨組單獨吸入噻托溴銨18 μg/次，1次/d；布地奈德/福莫特羅組單獨吸入布地奈德/福莫特羅160 μg/4.5 μg，2次/d；聯(lián)合吸入組聯(lián)合吸入噻托溴銨18 μg，2次/d，與布地奈德/福莫特羅160 μg/4.5 μg，2次/d，共治療12周。

1.3觀察指標(biāo)：①使用Medgraphics肺功能儀行FEV1%、FVC%檢測；②呼吸困難評估采用MMRC評分：0分：呼吸困難在劇烈運動才出現(xiàn)；1分：呼吸困難在快走或上緩坡時出現(xiàn)；2分：因為呼吸困難較同齡人走得慢或用自己的速度平地不行時需停下來休息；3分：平地行走一百米或數(shù)分鐘后需停下來呼吸；4分：因呼吸困難顯著不能離開房間或穿衣服時也覺得氣短。③運動耐力：采取6 min步行試驗(6MWD)在室內(nèi)長20米的走廊上來回步行，測量其6分鐘能步行的最長距離。④安全性觀察指標(biāo)：記錄治療過程中患者出現(xiàn)死亡例數(shù)、 不良反應(yīng)(是否出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)等)等。

2 結(jié)果

2.1患者一般情況比較：我院2015年6月～2017年10月間入組條件相符的支氣管色素沉著纖維化患者120例，隨機(jī)分成三組，三組在一般資料方面(年齡、性別、身高、體重)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。見表1。

表1 三組一般資料比較

2.2三組肺功能比較：三組治療前FEV1%、FVC%比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；三組治療后FEV1%、FVC%較前明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；第4周FEV1%、FVC%較治療前顯著改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但上述三組第8周、第12周FEV1%、FVC%與本組第4周比較，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合吸入組各相同治療時期FEV1%、FVC%改善程度均優(yōu)于其他兩組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；單獨吸入噻托溴銨組、單獨吸入布地奈德/福莫特羅組各相同治療時期FEV1%、FVC%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2、表3。

表2 三組不同治療時期FEV1%比較

表3 三組不同治療時期FVC%的比較

2.3三組6MWD比較：三組治療前6MWD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；三組治療后6MWD較前均明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，單獨吸入噻托溴銨組及單獨吸入布地奈德/福莫特羅組第4周6MWD較治療前顯著改善(P<0.05)，但第8周、第12周6MWD與自身第4周比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合吸入組第4周6MWD較治療前顯著改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，第8周與本組第4周比較有顯著改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但第12周與本組第8周比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；單獨吸入噻托溴銨組、單獨吸入布地奈德/福莫特羅組之間相同治療時期6MWD，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

2.4三組MMRC比較：三組治療前MMRC比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；三組治療后MMRC評分較前均明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，三組第4周MMRC較治療前顯著改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但第8周、第12周MMRC與自身第4周比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；單獨吸入噻托溴銨組、單獨吸入布地奈德/福莫特羅組各相同治療時期MMRC評分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

2.5三組安全性觀察指標(biāo)比較：三組均無死亡患者，單獨吸入噻托溴銨組2例出現(xiàn)口干，不良反應(yīng)發(fā)生率為5%；單獨吸入布地奈德/福莫特羅組3例出現(xiàn)口腔潰瘍，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%；聯(lián)合吸入組2例出現(xiàn)口干，1例出現(xiàn)口腔潰瘍，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%；三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.518，P=0.934)。

表4 不同治療組之間及不同治療時期6MWD的比較

表5 三組不同治療時期MMRC評分比較

3 討論

支氣管色素沉著纖維化(BAF)主要的特點是支氣管黏膜碳末沉積并伴有相應(yīng)支氣管管腔的狹窄，臨床表現(xiàn)主要為咳嗽、呼吸困難，故與慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺結(jié)核等疾病有相似的臨床表現(xiàn)[2]，不是單獨表現(xiàn)出的臨床表現(xiàn)。

BAF大部分是患者有咳嗽、呼吸困難等臨床表現(xiàn)后，行肺部影像學(xué)檢查有氣道狹窄等表現(xiàn)，進(jìn)而行氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)，好發(fā)于無吸煙史及煙塵暴露環(huán)境的老年女性[3]。BAF被發(fā)現(xiàn)時已有不同程度氣道受累，肺功能受到不同程度的破壞，本研究亦證實了其對肺功能的影響。隨著氣管鏡技術(shù)的日益成熟，BAF在臨床中發(fā)現(xiàn)的越來越多，同時咳嗽、呼吸困難等臨床表現(xiàn)也成為困擾臨床醫(yī)師的頑癥。

BAF目前尚無統(tǒng)一的治療方案，國外有些學(xué)者認(rèn)為，嚴(yán)重BAF引起的支氣管狹窄可以通過植入支架改善[4]。但BAF屬于良性病變引起的支氣管狹窄，植入支架可能引起肉芽組織增生、支架移位、支架塌陷、支架斷裂等再發(fā)醫(yī)源性狹窄，故支架植入在BAF治療中有很大局限性[5]。部分BAF與結(jié)核有關(guān)，但若缺乏活動性結(jié)核的證據(jù)，一般亦不能行抗結(jié)核治療[6]。由于BAF具有支氣管黏膜炎性反應(yīng)，并且有纖維結(jié)締組織增生而引起支氣管管腔狹窄或閉塞，激素可減輕炎性反應(yīng)，減輕纖維結(jié)締組織增生。同時BAF兼有慢性阻塞性肺疾病及哮喘的特點[7]，因此筆者設(shè)想使用吸入激素、長效支氣管擴(kuò)張劑來治療BAF并觀察其療效。

布地奈德/福莫特羅為高脂溶性的β2受體激動劑與糖皮質(zhì)激素的復(fù)合制劑，福莫特羅是長效β2受體激動劑，有擴(kuò)張支氣管平滑肌及抗炎的功效，還有促進(jìn)纖毛擺動，阻止炎性物質(zhì)的作用[8]。但是呼吸系統(tǒng)疾病患者反復(fù)使用β2受體激動劑會導(dǎo)致β2受體功能下調(diào)。布地奈德可以逆轉(zhuǎn)這個過程，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同增效功能，增加療效，不僅可以增加 FEV1%，發(fā)揮其擴(kuò)張支氣管的作用，并且可以抑制炎性細(xì)胞的活性，減輕BAF患者氣道炎性反應(yīng)，具有很好的抗炎效果[9]。 噻托溴銨屬于新型抗膽堿能類藥物，其與膽堿能受體的結(jié)合力和異丙托溴銨有較大差異，可以對膽堿能形成強(qiáng)大的阻滯作用，對氣道平滑肌上的 M3 受體進(jìn)行選擇性阻斷，產(chǎn)生長效支氣管擴(kuò)張作用，從而改善支氣管收縮癥狀。其還可以對上皮細(xì)胞釋放的5-羥-24-烯酸進(jìn)行阻斷，從而減少氣道內(nèi)炎性分泌物[10]。

FEV1%及FVC%與BAF的預(yù)后有明顯關(guān)系，所以如果能夠通過治療改善患者的FEV1%及FVC%，對于BAF的預(yù)后有著重大的意義。本研究顯示單獨吸入噻托溴銨組、單獨吸入布地奈德/福莫特羅組、聯(lián)合吸入組治療后FEV1%、FVC%較前明顯改善，單獨吸入噻托溴銨組、單獨吸入布地奈德/福莫特羅組及聯(lián)合吸入組FEV1%及FVC%的改善均體現(xiàn)在治療后的第4周，再向后治療肺功能指標(biāo)無明顯變化。但聯(lián)合吸入組相同治療時期FEV1%及FVC的改善程度優(yōu)于其他兩組，這與聯(lián)合吸入噻托溴銨與布地奈德/福莫特羅治療COPD的效果類似[11-12]。本研究顯示支氣管擴(kuò)張聯(lián)合激素吸入對BAF是有治療作用的，而且聯(lián)合吸入噻托溴銨與布地奈德/福莫特羅對FEV1%及FVC%改善作用更佳，能夠改善患者氣流受限，改善患者肺通氣功能，這與國外Mirsadraee M的主張[13]不同。但上述三組對肺功能的明顯改善只體現(xiàn)在第4周，向后治療雖無明顯改善，但能使BAF肺功能保持穩(wěn)定，故吸入支氣管擴(kuò)張聯(lián)合激素治療BAF值得在臨床上推廣，并進(jìn)一步研究。國內(nèi)尚無類似治療方法研究報道。

6MWD主要是檢測個體運動耐量的一項指標(biāo)，現(xiàn)已成為評價慢性心肺疾病患者運動耐量的常用指標(biāo)。6MWD的步行距離越遠(yuǎn)則說明運動耐量越大，這樣對于BAF的預(yù)后越好。MMRC作為一個替代性評估工具常常應(yīng)用在慢性阻塞性肺疾病患者呼吸困難的評估，它與6MWD相結(jié)合意義更大。因BAF與慢性阻塞性肺疾病有許多相同之處，因此把MMRC評分應(yīng)用在BAF的呼吸困難評分中。本研究顯示單獨吸入噻托溴銨組、單獨吸入布地奈德/福莫特羅組、聯(lián)合吸入組治療后6MWD、MMRC較前明顯改善、單獨吸入噻托溴銨組，單獨吸入布地奈德/福莫特羅組及聯(lián)合吸入組6MWD、MMRC的改善均體現(xiàn)在治療后的第4周，單獨吸入噻托溴銨組、單獨吸入布地奈德/福莫特羅組第4周后6MWD再無明顯改善，但聯(lián)合吸入組第8周6MWD較第4周有明顯改善，第8周后無明顯改善。三組治療4周以后MMRC評分再無顯著變化，但聯(lián)合吸入組相同治療時期6MWD、MMRC評分改善程度均優(yōu)于其他兩組。這表明支氣管擴(kuò)張劑、吸入激素可以改善BAF的運動耐量及呼吸困難。聯(lián)合吸入噻托溴銨加布地奈德/福莫特羅在改善運動耐量方面優(yōu)于單獨吸入。國內(nèi)遲玉敏研究慢性阻塞性肺疾病患者聯(lián)合吸入噻托溴銨干粉與沙美特羅替卡松粉劑對6MWD亦有明顯改善，因慢性阻塞性肺疾病與BAF有許多類似臨床特點，再結(jié)合本研究結(jié)果，表明臨床上可以使用支氣管擴(kuò)張劑、激素等改善BAF的運動耐量及呼吸困難。對于一些肺功能及運動耐量特別差的患者，可以使用兩種不同支氣管擴(kuò)張劑加激素吸入，如吸入噻托溴銨聯(lián)合布地奈德/福莫特羅[4]。

綜上所述，單獨吸入噻托溴銨組、單獨吸入布地奈德/福莫特羅組及聯(lián)合吸入組在一定程度上均改善了患者肺功能及運動耐量、呼吸困難。而聯(lián)合吸入噻托溴銨與布地奈德/福莫特羅在改善肺功能及運動耐量、呼吸困難程度方面優(yōu)于上述兩種藥物單獨吸入，其機(jī)制可能是因為噻托溴銨與布地奈德/福莫特羅聯(lián)合吸入發(fā)揮了協(xié)同增效功能，很好地抑制了氣道炎性反應(yīng)，改善了氣道限閉程度；同時三組使用藥物的不良反應(yīng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，故吸入支氣管擴(kuò)張劑、激素在臨床治療BAF方面值得進(jìn)一步推廣，而對重癥患者可使用兩種支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合激素吸入[14]。 但本文屬此項研究的前期報告，分析結(jié)果僅反映短期內(nèi)藥物治療后癥狀相關(guān)評分的改善，不能提示長期預(yù)后及生存質(zhì)量的差異。所以，仍需繼續(xù)收集病例，增加樣本量，并延長觀察時間，進(jìn)一步評價不同治療方案對患者客觀肺功能、不良反應(yīng)、運動耐量等方面的影響。