周廣正，張秋華，楊建國，張 欣

雙向抗血小板治療主要應(yīng)用兩種不同的阻斷血小板藥物，通過阻斷不同的血小板激活通路，從而調(diào)節(jié)血管通暢，給予病人治療。目前，雙向抗血小板已廣泛用于治療缺血性心血管疾病及急性腦梗死等，并取得良好療效[1-2]。相關(guān)研究表明，雙向抗血小板治療在大型卒中試驗(yàn)和薈萃分析未發(fā)揮優(yōu)越性，且雙向抗血小板治療可能增加大出血風(fēng)險(xiǎn)[3-4]，分析可能與納入病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低和高風(fēng)險(xiǎn)期治療有關(guān)。

血塞通是五加科人參屬植物三七根標(biāo)準(zhǔn)化專利中藥，可減輕腦缺血引起的水腫，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血小板黏附和聚集，清除超氧陰離子自由基等，有利于治療急性腦卒中。多項(xiàng)研究顯示，血塞通聯(lián)合西藥相較于單獨(dú)西藥治療缺血性腦卒中具有優(yōu)勢[5-8]，但納入病人多為腦卒中風(fēng)險(xiǎn)較高，且研究期間病人二級預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)因素是不可控的，因此，該方法是否適用于其他人群一直存在爭議，且血塞通用于復(fù)發(fā)性腦卒的研究較少。

有研究顯示，腦卒中發(fā)病早期復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)極高，且大動(dòng)脈粥樣硬化(largearteryatherosclerosis，LAA)病人早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高[9]。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)顯示早期缺血性病變復(fù)發(fā)率高于腦卒中復(fù)發(fā)率[10]，且LAA病人較常見，導(dǎo)致MRI圖像出現(xiàn)新的缺血性病變，而新的病變復(fù)發(fā)又可預(yù)測臨床腦卒中復(fù)發(fā)，因此，MRI終點(diǎn)可作為判斷二級中風(fēng)預(yù)防和急性中風(fēng)治療的主要終點(diǎn)事件[11]。本研究分析血塞通聯(lián)合西藥雙向抗血小板聚集治療復(fù)發(fā)性腦卒中的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以48 h內(nèi)發(fā)病的輕度腦卒中病人作為研究對象，選取2017年4月—2019年4月我院收治的522例病人，隨機(jī)分為血塞通聯(lián)合西藥阿司匹林治療組(聯(lián)合治療組)和阿司匹林單藥治療組(單藥治療組)。其中125例病人因隨訪資料缺失，25例病人中途放棄隨訪，共372例病人完成隨訪MRI。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)會(huì)批準(zhǔn)，且病人知情同意。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥30歲；擴(kuò)散加權(quán)成像顯示輕度腦卒中；有MR血管造影或計(jì)算機(jī)斷層血管造影的動(dòng)脈粥樣硬化狹窄腦卒中相關(guān)指數(shù)，并采用北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)試驗(yàn)(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy，NASCET)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算顱外段頸動(dòng)脈狹窄和顱內(nèi)狹窄；CT或MRI顯示同側(cè)或?qū)?cè)半球動(dòng)脈狹窄、閉塞或扭曲，提示缺血病灶或出血病灶等；癥狀出現(xiàn)48 h內(nèi)接受藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：心源性腦卒中或小血管閉塞；非創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血既往史；同時(shí)存在顱內(nèi)出血或腦腫瘤，研究結(jié)束前進(jìn)行常規(guī)血管造影、血管介入或手術(shù)；出血體質(zhì)或凝血病變；抗血小板聚集治療禁忌證；妊娠或哺乳及接受溶血栓治療等腦損傷并發(fā)癥。

1.3 研究方案 所有病人采用血塞通(云南特安吶制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z53020181)和阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字JX20050013)治療。聯(lián)合治療組口服血塞通(每日300 mg，無負(fù)荷劑量)聯(lián)合阿司匹林(負(fù)荷劑量每日300 mg，維持劑量每日100 mg)和單藥治療組口服阿司匹林(負(fù)荷劑量每日300 mg，維持劑量每日100 mg)，兩組均治療30 d。所有病人均接受相同的營養(yǎng)支持及其他設(shè)備輔助治療，研究期間不允許使用藥物或抗凝劑。治療后30 d通過電話對病人進(jìn)行給藥監(jiān)督及記錄，并囑病人治療后30 d進(jìn)行MRI掃描。分別于基線和治療后30 d評定美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分和改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)評分。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 主要結(jié)果 主要結(jié)果為30 d內(nèi)新癥狀或無癥狀性缺血病變，并采用經(jīng)擴(kuò)散加權(quán)成像和FLAIR在第7天和第30天加以證實(shí)。臨床腦卒中或顱內(nèi)出血病人研究結(jié)束前進(jìn)行MRI檢查。由兩名影像中心研究人員采用獨(dú)立盲回顧方式評估MRI數(shù)據(jù)，若存在差異由兩名研究人員協(xié)商達(dá)成一致。

1.4.2 次要結(jié)果 次要結(jié)果由30 d內(nèi)mRS評分、臨床腦卒中復(fù)發(fā)和中風(fēng)、心肌梗死及血管死亡風(fēng)險(xiǎn)綜合評分評價(jià)。

1.4.3 安全結(jié)果 主要指出血事件發(fā)生率，進(jìn)一步分為危及生命(死亡相關(guān)的出血并發(fā)癥，血紅蛋白水平減少>50 g/L，因出血引起的低血容量性腦卒中或需輸血≥4 U)、嚴(yán)重出血(眼內(nèi)出血、嚴(yán)重出血致殘或需輸血≤3 U)和輕微出血。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料比較(見表1)

表1 兩組基線資料比較

2.2 主要結(jié)果與次要結(jié)果 隨訪中因病人資料缺失等原因，最終372例病人參與隨訪，其中聯(lián)合治療組190例(51.1%)和單藥治療組182例(48.9%)。病人主要結(jié)果為MRI顯示30 d內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)癥狀性或無癥狀性缺血性病變，詳見表2。

表2 兩組主要結(jié)果和次要結(jié)果影響因素分析

2.3 兩組出血事件比較(見表3)

表3 兩組出血事件比較 單位：例(%)

3 討 論

有研究顯示，腦卒中病人具有較高的復(fù)發(fā)率，缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作復(fù)發(fā)率為4.9%～17.1%[12-13]。因此，腦卒中首次發(fā)病時(shí)應(yīng)盡早開展二級預(yù)防工作，盡早預(yù)防并降低再次腦卒中危險(xiǎn)。二級預(yù)防措施主要包括危險(xiǎn)因素控制及抗栓治療?？顾ㄖ委熓悄X卒中的重要環(huán)節(jié)，主要包括抗血小板凝聚和抗凝等。本研究基于血塞通聯(lián)合西藥雙向抗血小板聚集治療輕度腦卒中復(fù)發(fā)性腦卒中相關(guān)因素進(jìn)行初步分析。

本研究將病人分為聯(lián)合治療組和單藥治療組，首先比較兩組臨床資料，結(jié)果顯示，兩組年齡、既往史及發(fā)病原因比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可減少研究背景因素干擾。將兩組病人進(jìn)行為期30 d治療，并對病人主要結(jié)果、次要結(jié)果及出血事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，病人30 d內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)癥狀性或無癥狀性缺血性病變主要發(fā)生在單藥治療組。說明聯(lián)合治療組相較于單藥治療組病人預(yù)后良好。血塞通聯(lián)合阿司匹林組與阿司匹林單藥治療組mRS評分(P=0.004)和30 d內(nèi)達(dá)到mRS0～2分病人比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。病人病情得到改善，分析原因是血塞通的抗血小板作用；與血栓形成有關(guān)，這種影響可能通過降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度及產(chǎn)生內(nèi)源性血管舒張因子等，可有效改善內(nèi)皮細(xì)胞功能和血管擴(kuò)張，且血塞通能有效抑制平滑肌增殖炎癥。通過血塞通的抗血小板凝集等治療不僅可緩解病人病情，同時(shí)通過調(diào)節(jié)“干細(xì)胞循環(huán)”機(jī)制不斷更新、分化甚至修復(fù)細(xì)胞，達(dá)到維持機(jī)體組織形態(tài)的完整性和功能的穩(wěn)定性等[14]。阿司匹林是常用的抗血小板聚集治療藥物，該藥雖能有效抑制血小板聚集，但不能有效抗凝，使用后常出現(xiàn)不良反應(yīng)[15-16]。因此，配合其他藥物如血塞通等，通過雙向抗血小板聚集治療阻斷不同的血小板激活通路，可能有效抑制血小板激活，緩解不良反應(yīng)發(fā)生，可用于復(fù)發(fā)性腦卒中病人的臨床治療。有研究指出，雙向抗血小板聚集治療能改善缺血性腦卒中病人神經(jīng)功能和生活質(zhì)量及預(yù)后[17-18]。

缺血性腦卒中病人抗栓藥物治療存在不足，需要加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員對缺血性腦卒中二級預(yù)防重要性及腦血管病防治指南的認(rèn)識(shí)。采用有效方式減少病人腦卒中并發(fā)癥，對改善疾病結(jié)局有重要的臨床意義。除了聯(lián)合用藥，還需考慮合理用藥，減少不良反應(yīng)發(fā)生并提高用藥安全性，臨床還需分析缺血性腦卒中病人復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，準(zhǔn)確評估復(fù)發(fā)性腦卒中病人病情及短期預(yù)后，對提高病人良好預(yù)后及生存質(zhì)量等具有重要的臨床意義。