何 瀟，郎小娥

精神分裂癥是一種慢性重型精神疾病，臨床癥狀主要包括陽性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知癥狀，病因尚不明確，目前長期服用抗精神病藥物是精神分裂癥治療的方法，可有效緩解病人陽性癥狀，但抗精神病藥治療表現(xiàn)出一定局限性，如對陰性癥狀及認(rèn)知癥狀改善不明顯[1]，高劑量使用時(shí)產(chǎn)生一系列嚴(yán)重副反應(yīng)[2]。奧氮平作為第二代抗精神病藥治療精神分裂癥療效確切，能有效改善病人陽性癥狀，一定程度減輕陰性癥狀及認(rèn)知癥狀，且奧氮平發(fā)生流涎、錐體外系副反應(yīng)、靜坐不能風(fēng)險(xiǎn)最低[3]，但奧氮平劑量依賴性代謝副反應(yīng)極大限制了其臨床應(yīng)用。有研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平心血管及代謝異常副反應(yīng)方面風(fēng)險(xiǎn)僅次于氯氮平[4]，臨床療效不佳時(shí)，較多醫(yī)生會(huì)增加奧氮平每日劑量甚至超出說明書使用劑量，或者聯(lián)用其他抗精神病藥，這均可能增加藥物代謝副反應(yīng)發(fā)生率及其他副作用[5]，且未給病人帶來明顯獲益，臨床療效及安全性尚存在爭議[6]。相關(guān)研究認(rèn)為，抗抑郁藥物5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)及5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑(SNRI)可改善精神分裂癥病人總體癥狀、陰性癥狀及認(rèn)知癥狀[7-8]，其中SSRI類藥物舍曲林心臟毒副作用及抗膽堿能副作用極小，具有較好的安全性[9]。本研究以首發(fā)精神分裂癥病人為研究對象，觀察低劑量奧氮平聯(lián)合低劑量舍曲林治療首發(fā)精神分裂癥的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選自2018年12月—2019年12月就診于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院門診的首發(fā)精神分裂癥病人90例為研究對象，將病人隨機(jī)分為低劑量組和中高劑量組，各45例。所有病人均簽署知情同意書，本研究獲得山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第四版(DSM-Ⅳ)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～45歲；病程<2年；既往未服用任何抗精神病藥物或連續(xù)服用時(shí)間<2周；漢族；右利手；陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評分總分≥60分。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 有生育計(jì)劃或處于妊娠期、哺乳期女性；有腦外傷史或患腦器質(zhì)性疾?。换紘?yán)重內(nèi)分泌疾??；超重或肥胖；患糖尿病、高脂血癥或正在服用降糖、降脂等相關(guān)藥物。

1.2.3 脫落標(biāo)準(zhǔn) 出現(xiàn)2型糖尿病或體質(zhì)指數(shù)≥30 kg/m2；自動(dòng)退出研究；失訪。

1.3 治療方案 低劑量組給予奧氮平片每日5.0～7.5 mg口服，同時(shí)口服舍曲林片每日25～75 mg；中高劑量組給予口服奧氮平片每日10～20 mg口服，伴有嚴(yán)重失眠、焦慮和激越病人給予短期口服氯硝西泮片每日2 mg。兩組均治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 一般資料 收集所有病人性別、年齡、病程、受教育年限，測量治療前及治療后12周身高、體重和腰圍，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)，體質(zhì)指數(shù)24.0～27.9 kg/m2為超重，體質(zhì)指數(shù)≥28.0 kg/m2為肥胖[10]；中心性肥胖定義為男性腰圍>90 cm，女性腰圍>80 cm。

1.4.2 量表評估 本研究量表由兩名專業(yè)醫(yī)生進(jìn)行評估，于治療前及治療后12周使用PANSS、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、臨床療效總評量表(Clinical Global Impression，CGI)評估兩組病人疾病嚴(yán)重程度；使用重復(fù)性神經(jīng)心理狀態(tài)測驗(yàn)(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status，RBANS)評估兩組病人認(rèn)知功能。根據(jù)PANSS、HAMA、HAMD量表減分率評定臨床療效，減分率>75%為痊愈；減分率50%～75%為顯著進(jìn)步；減分率25%～50%為進(jìn)步；減分率<25%或增加為無效，總有效率=(痊愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)+進(jìn)步例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 病例完成情況 中高劑量組3例病人退出研究，1例病人第8周末失訪，1例病人第10周末出現(xiàn)2型糖尿病，1例病人第11周末體質(zhì)指數(shù)為 30.2 kg/m2退出研究；低劑量組1例自動(dòng)退出研究。最終中高劑量組42例、低劑量組44例納入統(tǒng)計(jì)分析。

2.2 兩組臨床資料比較(見表1)

表1 兩組臨床資料比較

2.3 兩組治療前后PANSS評分比較 治療后12周，兩組PANSS總分及各因子評分均較治療前下降(P<0.01)，且低劑量組PANSS總分、陰性量表及一般精神病理評分低于中高劑量組(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后PANSS評分比較(±s) 單位：分

2.4 兩組治療前后HAMD、HAMA、CGI評分比較 治療后第12周，兩組HAMD、HAMA、CGI評分均較治療前下降(P<0.01)；低劑量組HAMD、HAMA、CGI評分均低于中高劑量組(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后HAMD、HAMA、CGI評分比較(±s) 單位：分

2.5 兩組治療前后RBANS評分比較 治療后12周，中高劑量組RBANS總分、即刻記憶、視覺廣度、語言和延時(shí)記憶評分均較治療前增高(P<0.05)，低劑量組RBANS總分及各因子評分均較治療前升高(P<0.05)；低劑量組RBANS總分、即刻記憶和注意因子評分高于中高劑量組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后RBANS評分比較(±s) 單位：分

2.6 兩組臨床療效比較 低劑量組PANSS總分、HAMA、HAMD評分療效均優(yōu)于中高劑量組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.7 兩組治療前后體質(zhì)指數(shù)及腰圍比較 治療后12周，兩組體質(zhì)指數(shù)均較治療前增加(P<0.01)，中高劑量組腰圍較治療前增加(P<0.01)；低劑量組體質(zhì)指數(shù)及腰圍增加程度均低于中高劑量組(P<0.05或P<0.01)。詳見表6。治療后第12周，低劑量組超重及中心肥胖發(fā)生率均低于中高劑量組(P<0.05或P<0.01)。詳見表7。

表6 兩組治療前后體質(zhì)指數(shù)及腰圍比較(±s)

表7 兩組超重及中心肥胖比較 單位：例

3 討 論

奧氮平對5-HT2A的阻斷作用大于對多巴胺的阻斷作用，奧氮平劑量每日5 mg，在體內(nèi)與5-HT2A受體結(jié)合率接近100%[11]，而舍曲林每日50 mg約占80%的5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體[12]，進(jìn)一步增加劑量未帶來顯著療效[13]，故本研究低劑量組采用奧氮平片每日5.0～7.5 mg，舍曲林片每日25～75 mg。

有研究發(fā)現(xiàn)，短期奧氮平治療后，病人即刻記憶評分提高[14]，與本研究結(jié)果一致，這可能由于奧氮平拮抗中腦皮質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的5-HT2A受體，導(dǎo)致5-HT2A受體對多巴胺釋放的抑制作用減弱，多巴胺釋放增加，從而改善陰性癥狀、認(rèn)知癥狀，且奧氮平通過上調(diào)谷氨酸受體1的845位絲氨酸(GluR1Ser845)磷酸化水平，進(jìn)而增加突觸可塑性，從而改善認(rèn)知[15]。單純使用奧氮平治療精神分裂癥改善陰性癥狀及認(rèn)知癥狀效果不理想，改善精神分裂癥病人陰性癥狀及認(rèn)知癥狀一直是精神分裂癥治療的難題，也是影響病人預(yù)后，增加疾病負(fù)擔(dān)的主要原因[16-17]。產(chǎn)生陰性癥狀和認(rèn)知癥狀的主要原因是前額葉多巴胺相對缺乏，5-HT功能不足，舍曲林通過抑制5-HT突觸前膜再攝取，增加突觸間隙5-HT濃度，提高5-HT功能，且舍曲林是SSRIs中抑制多巴胺回收功能最強(qiáng)的藥物[18]，可增加5-HT及多巴胺濃度，從而改善精神分裂癥病人陰性癥狀和認(rèn)知功能；其次舍曲林可激動(dòng)σ1受體，導(dǎo)致皮質(zhì)釋放谷氨酸并改善認(rèn)知；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)可通過血腦屏障，調(diào)節(jié)突觸傳遞影響神經(jīng)可塑性，從而改善精神分裂癥病人陰性癥狀及認(rèn)知癥狀。有研究顯示，舍曲林聯(lián)合抗精神病藥通過提高BDNF mRNA表達(dá)，從而改善病人言語記憶[19]及認(rèn)知。既往研究在不改變抗精神病藥基礎(chǔ)上聯(lián)合抗抑郁藥，聯(lián)用組精神分裂癥總體癥狀、陽性癥狀、陰性癥狀及抑郁癥狀改善均優(yōu)于單藥治療組，且總體不良事件發(fā)生率與單藥組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。本研究首次發(fā)現(xiàn)降低奧氮平劑量基礎(chǔ)上聯(lián)合低劑量舍曲林治療首發(fā)精神分裂癥療效優(yōu)于中高劑量單藥治療。

奧氮平錐體外系副作用較小，且治療精神分裂癥療效確切，但主要不良反應(yīng)是代謝副反應(yīng)，奧氮平血清濃度與體重增加之間存在劑量依賴性[21]。一項(xiàng)Meta研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平累計(jì)劑量與體重增加風(fēng)險(xiǎn)存在正相關(guān)[22]，本研究低劑量組較中高劑量有較少的代謝副反應(yīng)。本研究低劑量組在低劑量奧氮平基礎(chǔ)上聯(lián)合低劑量舍曲林，在改善陽性癥狀基礎(chǔ)上較大程度改善病人陰性癥狀、認(rèn)知癥狀及情感癥狀，同時(shí)降低超重及中心性肥胖發(fā)生率，為臨床用藥提供了新方法。