邱恒峰 民福利 傅思媚 李蒙燕 潘小平 李澤

(廣州市第一人民醫(yī)院，華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院，廣州，510180)

快速眼動睡眠行為障礙(Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder,RBD)是由Schenck等[1]于1985年作為單獨疾病提出的異態(tài)睡眠形式之一，患者通常軀體肌張力弛緩缺乏，導(dǎo)致夢境中的思想活動以動作的形式表現(xiàn)出來，并往往導(dǎo)致暴力或傷害的結(jié)果[2]。RBD是快速眼動睡眠異態(tài)睡眠最常見的形式。迄今為止，所有的病例報告都有明顯相似的臨床特征。患者主訴通常是伴隨著生動驚人夢境的各種劇烈睡眠期運動，這些運動可能會導(dǎo)致患者本人或其床伴反復(fù)受傷，包括瘀斑、撕裂傷、骨折等。因其可能導(dǎo)致的嚴(yán)重后果，以及其與神經(jīng)系統(tǒng)變性病、發(fā)作性睡病、腦血管病、線粒體腦肌病等多種疾病的關(guān)聯(lián)而備受關(guān)注。本文回顧性分析在我院睡眠中心行多導(dǎo)睡眠腦電圖(Polysomnography,PSG)監(jiān)測的723例患者中經(jīng)PSG確診為RBD者，統(tǒng)計分析RBD及其各種并發(fā)癥的發(fā)生率，以期進一步探討與RBD發(fā)生相關(guān)的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年10月至2018年12月廣州市第一人民醫(yī)院睡眠中心行PSG監(jiān)測的患者723例作為研究對象，依據(jù)ICSD-3中關(guān)于RBD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，篩選其中經(jīng)PSG確診為RBD的患者120例，回顧性分析RBD及其各種并發(fā)癥的發(fā)生率并進行相關(guān)分析。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，計數(shù)資料以發(fā)生率描述，計數(shù)資料2組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RBD患者并發(fā)癥分布情況 723例患者中有120例經(jīng)PSG確診為RBD，約占16.6%，男51例，女69例，年齡分布于17～84歲，平均年齡(58.24±17.15)歲。其中，無并發(fā)癥者17例，占比約14.2%。其中，合并神經(jīng)系統(tǒng)變性病者有帕金森病29例、帕金森綜合征(未明確分型)7例、多系統(tǒng)萎縮2例、進行性核上性麻痹1例；合并情感障礙者有抑郁障礙17例、焦慮障礙16例、雙相障礙3例，其中合并變性病者9例(帕金森病6例、帕金森綜合征1例)，即合并情感障礙且無變性病者27例，約占22.5%；另有合并緊張性頭痛、血管性癡呆、癲癇的患者各3例，各占約2.5%；合并5-HT綜合征、缺血缺氧性腦病、慢性腎功能不全、干燥綜合征、不寧腿綜合征、非器質(zhì)性失眠癥、肺癌、心律失常、甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進的患者各1例，各占約0.8%。各主要并發(fā)癥分布情況。見表1。

表1 RBD患者并發(fā)癥分布情況

2.2 RBD患者中神經(jīng)系統(tǒng)變性病的患病情況 本研究中，合并神經(jīng)系統(tǒng)變性病的39例RBD患者中，合并PLMS者19例(占48.7%)；上述120例RBD患者中，存在周期性肢體運動的患者46例，占約38.3%，其中合并神經(jīng)系統(tǒng)變性病的患者19例，占41.3%；無周期性肢體運動的患者74例，其中合并神經(jīng)系統(tǒng)變性病的患者20例，占27.0%。見表2。

表2 RBD患者中神經(jīng)系統(tǒng)變性病的患病情況

3 討論

RBD是以喪失REM睡眠期肌肉弛緩并出現(xiàn)與夢境相關(guān)的復(fù)雜運動為特征的發(fā)作性疾病，發(fā)作時常常出現(xiàn)暴力行為并可造成自身及床伴傷害，并破壞睡眠。近60%患者病因未明，但年齡增長是一個明顯的發(fā)病因素[3]。正常REM睡眠期運動活動被抑制是由腦干的REM睡眠“觸發(fā)器”來控制的，其中REM-on和REM-off區(qū)域互相抑制以調(diào)節(jié)REM睡眠期及該期睡眠中的肌張力情況，使得正常REM睡眠期肌張力呈遲緩狀態(tài)，此時除呼吸肌之外的所有骨骼肌均“癱瘓”，因此，正常狀態(tài)下，無論夢境如何，安靜睡眠得以保持。而腦干REM-on和REM-off區(qū)域功能異?；蚪Y(jié)構(gòu)破壞及與其相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)通路病變均可導(dǎo)致REM睡眠期肌張力失遲緩，從而出現(xiàn)演繹夢境的RBD。其可分為特發(fā)性和繼發(fā)性兩類：特發(fā)性RBD是指將其作為無伴隨條件的單獨癥狀，有些患者終身僅表現(xiàn)為RBD癥狀而無任何其他伴隨癥狀出現(xiàn)；繼發(fā)性RBD據(jù)病因又分為藥源性、癥狀性及與神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病相關(guān)的RBD 3種。無論特發(fā)性RBD還是繼發(fā)性RBD，其確診均需借助PSG檢查。

3.1 RBD發(fā)病于病理機制探討 基于上述情況，本研究對2015年10月至2018年12月在我院睡眠中心行PSG監(jiān)測的723例患者進行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)約16.6%的患者經(jīng)PSG確診為RBD，其中男51例，女69例，年齡分布于17～84歲，平均年齡(58.24±17.15)歲。目前，國內(nèi)外關(guān)于RBD患病情況的流行病學(xué)數(shù)據(jù)較少。英國曾對普通人群中15歲至100歲之間的2 078例男性和2 894例女性進行了電話調(diào)查，發(fā)現(xiàn)2%的受調(diào)查者正在經(jīng)歷睡眠中暴力行為[4]；我國香港曾對1 034例70歲及以上的老年人進行訪談，有0.8%的人報告了與睡眠有關(guān)的損傷史，估計與睡眠有關(guān)的傷害和RBD患病率為0.38%[5]；韓國一項關(guān)于老年人群中RBD和亞臨床RBD的患病率及臨床特征的研究中，納入了60歲以上的老人348人，發(fā)現(xiàn)RBD患病率2.01%，亞臨床RBD的患病率為4.95%[6]；奧地利一項納入476名60～97歲老年人的研究發(fā)現(xiàn)中歐老年人群中可能的RBD患病率為6%～9%[7]。本研究所涉及的研究對象均為臨床診斷或疑診睡眠相關(guān)疾病者，RBD發(fā)生率相對較高。

本研究所包含的120例RBD患者中神經(jīng)系統(tǒng)變性病、高血壓病、情感障礙、糖尿病、腦梗死、高脂血癥、冠心病等多種并發(fā)癥的發(fā)生率均較高，尤以神經(jīng)系統(tǒng)變性病為首。

多年來，國內(nèi)外各方研究正逐漸揭示出特發(fā)性RBD和繼發(fā)性RBD與神經(jīng)系統(tǒng)變性病的關(guān)系。

特發(fā)性RBD可能是觸核蛋白病的一個前驅(qū)癥狀，有研究發(fā)現(xiàn)約40%～65%的原發(fā)性RBD患者在10年后可能發(fā)展為觸核蛋白相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，如帕金森病、路易體癡呆等[3]，也有研究報道這一比例高達82%[8]，故其被認(rèn)為可能是神經(jīng)系統(tǒng)變性病的早期癥狀和預(yù)警癥狀。目前尚不清楚原發(fā)性RBD在普通人群中的患病率，國內(nèi)外流行病學(xué)數(shù)據(jù)稀缺。本研究中有17例患者在接受監(jiān)測時符合特發(fā)性RBD的表現(xiàn)，占比約14.2%，其中，男11例，女6例，年齡分布于23～73歲，平均年齡(53.29±16.23)歲，60歲以下患者占比約58.8%，其后病情發(fā)展方向尚待進一步隨訪觀察。

與神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病相關(guān)的繼發(fā)性RBD常見于α-突觸核蛋白病，如帕金森病、路易體癡呆、多系統(tǒng)萎縮等，RBD常常為其發(fā)病的前驅(qū)或早期癥狀及伴隨癥狀，約25%～50%的帕金森病患者[9]、76%的路易體癡呆患者[10]、68.8%～100%的多系統(tǒng)萎縮患者合并RBD[11]。而在與tau-蛋白相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)變性病中較少見，如阿爾茨海默病、進行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底核變性、額顳葉癡呆等。本研究中，RBD合并神經(jīng)系統(tǒng)變性病的患者共39例，約占32.5%，其中，帕金森病患者29例，未明確分型的帕金森綜合征患者7例，多系統(tǒng)萎縮患者2例，進行性核上性麻痹1例，以帕金森病者為多，占比約74.4%。西班牙一項關(guān)于特發(fā)性RBD患者神經(jīng)退行性疾病狀態(tài)的觀察性隊列研究也報道了以帕金森病為主的結(jié)果[8]。

癥狀性RBD與神經(jīng)系統(tǒng)變性病之外的神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病密切相關(guān)，可見于與正常REM睡眠期肌張力遲緩相關(guān)的腦干相應(yīng)部位損害(血管性、炎性反應(yīng)、腫瘤、變性等)、發(fā)作性睡病、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、吉蘭-巴雷綜合征等。本研究中有19例合并腦梗死的RBD患者，占15.8%，其病變部位的分散，額葉、頂葉、顳葉、基底節(jié)區(qū)、放射冠區(qū)、丘腦、腦橋、小腦為多，腦干部位僅1例且為多發(fā)腦梗死，梗死部位未顯示出共同指向性趨勢可能與樣本含量較少有關(guān)。

而高血壓[12]、糖尿病[13]的發(fā)生本身受年齡因素影響較大，二者發(fā)病率均隨年齡的增長而增加，人群患病率隨年齡增加而顯著增高；近30年來，中國人群的血脂水平逐步升高，血脂異?；疾÷拭黠@增加，2012年全國調(diào)查結(jié)果顯示中國成人血脂異?？傮w患病率高達40.40%[14]。本研究中，合并高血壓病的患者38例，約占31.7%，除合并神經(jīng)系統(tǒng)變性病、情感障礙、腦梗死者之外4例，占比約3.3%；而合并糖尿病的患者22例，約占18.3%，除合并神經(jīng)系統(tǒng)變性病、情感障礙、腦梗死者之外3例，占比2.5%；合并高脂血癥的患者(14例，約占11.7%)均同時并發(fā)上述神經(jīng)系統(tǒng)變性病、情感障礙或腦梗死等；合并冠心病的患者10例，約占8.3%，除合并神經(jīng)系統(tǒng)變性病、情感障礙、腦梗死者之外2例，占比約1.7%。有報道稱腎上腺素受體阻滯劑可誘發(fā)高血壓患者的RBD癥狀[15]，本研究中上述4例患者并未使用此類藥物。目前，尚無高血壓[16]、糖尿病、冠心病增加RBD發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)報道，本研究中各相關(guān)例數(shù)雖少，但患者年齡均較大(分布于72～83歲)，考慮年齡相關(guān)原因可能性大，但也不能完全排除其與RBD發(fā)生風(fēng)險之間存在關(guān)聯(lián)的可能性，有待進一步研究。

本研究中，合并緊張性頭痛、血管性癡呆、癲癇的患者各3例，各占約2.5%；另有合并5-HT綜合征、缺血缺氧性腦病、慢性腎功能不全、干燥綜合征、不寧腿綜合征、非器質(zhì)性失眠癥、肺癌、心律失常、甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進的患者各1例，各占約0.8%。其中，合并血管性癡呆、癲癇、5-HT綜合征、缺血缺氧性腦病、不寧腿綜合征、肺癌、甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進的患者均與上述神經(jīng)系統(tǒng)變性病、情感障礙或腦梗死等同時并發(fā)。目前，尚無緊張性頭痛、慢性腎功能不全、干燥綜合征、非器質(zhì)性失眠癥、心律失常增加RBD發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)報道，本研究中各相關(guān)例數(shù)雖少，亦不能完全排除其與RBD發(fā)生風(fēng)險之間存在關(guān)聯(lián)的可能性，有待進一步研究。

3.2 周期性肢體運動與RBD 周期性肢體運動(Periodic Limb Movements，PLM)最初被稱為夜間性肌陣攣，主要表現(xiàn)為節(jié)律性的足趾伸展和踝關(guān)節(jié)背屈，可同時伴有膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)屈曲，偶發(fā)于上肢。其診斷亦需借助PSG檢查，本研究采用美國睡眠醫(yī)學(xué)會(American Academy of Sleep Medicine，AASM)睡眠及其相關(guān)事件判讀手冊關(guān)于睡眠中周期性肢體運動(Periodic Limb Movements in Sleep，PLMS)的判讀標(biāo)準(zhǔn)。

關(guān)于PLMS的記載首先出現(xiàn)于不寧腿綜合征(the Restless Legs Syndrome，RLS)的研究報道中，后發(fā)現(xiàn)PLMS常出現(xiàn)于多種睡眠障礙的患者中，包括周期性肢體運動障礙、發(fā)作性睡病、RBD、失眠、阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征等，也可見于沒有任何睡眠障礙的人群，尤其中老年人[17-18]。患者多巴胺能系統(tǒng)受損和(或)中央抑制的減弱可能是導(dǎo)致其出現(xiàn)的原因。目前，PLMS在多系統(tǒng)萎縮、帕金森病、多發(fā)性硬化、多巴反應(yīng)性肌張力障礙等疾病中的報告率越來越高[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，合并神經(jīng)系統(tǒng)變性病的RBD患者中有48.7%(19/39)同時合并PLMS；在上述120例RBD患者中，與無PLMS的患者比較，有PLMS的患者神經(jīng)系統(tǒng)變性病的發(fā)生率更高：前者為41.3%(19/46)，后者27.0%(20/74)，提示RBD患者合并周期性肢體運動可能提示更高的神經(jīng)系統(tǒng)變性病發(fā)生風(fēng)險。但2組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，擬在后續(xù)的研究中擴大樣本量或進行分層分析。

RBD患者是一個特殊的群體，有自身傷害和傷害床伴的潛在風(fēng)險，應(yīng)該受到患者、家屬和臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注，重視風(fēng)險防范，減少人身傷害。本研究發(fā)現(xiàn)RBD患者中神經(jīng)系統(tǒng)變性病、高血壓病、情感障礙、糖尿病、腦梗死、高脂血癥、冠心病等多種并發(fā)癥的發(fā)生率均較高，且RBD患者同時存在周期性肢體運動可能提示更高的神經(jīng)系統(tǒng)變性病發(fā)生風(fēng)險，也提示臨床醫(yī)生在對此類患者的診療過程中可能面臨需要同時處理多種并發(fā)癥的復(fù)雜情況。