杜兆松 徐華 劉茂昌

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院藥學(xué)部，湖北武漢 430016）

自2019 年12 月以來，由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的2019冠狀病毒?。–OVID-19）在全球范圍內(nèi)廣泛傳播。雖然SARS-CoV-2 的致死率不及嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV），但其傳染性明顯強(qiáng)于后兩者，且所有人群普遍易感[1-2]。除了正在研發(fā)中的疫苗之外，目前沒有針對(duì)SARSCoV-2 的特效藥物，體外試驗(yàn)有效的藥物應(yīng)用于臨床后的實(shí)際療效仍然存在爭(zhēng)議或處在臨床研究階段的藥物僅能改善部分患者的臨床癥狀[3-5]。由于對(duì)該病毒認(rèn)識(shí)尚不充分且循證研究證據(jù)有限，臨床中應(yīng)用于SARS-CoV-2 感染患者的藥物也多處于試用和評(píng)價(jià)階段，包括抗病毒藥物、抗菌藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、中藥及其他支持治療藥物等。

兒童由于生長(zhǎng)發(fā)育不完善、臨床試驗(yàn)開展困難及用藥安全性和有效性信息不足等問題，相比成人存在更多的潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)，而在國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)最新印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》[6]中，尚未針對(duì)兒童患者提出具體的用藥方案，因此，本文回顧性分析了武漢市SARS-CoV-2 感染患兒的用藥情況，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

通過電子病歷回顧性收集武漢兒童醫(yī)院2020年1 月26 日至2020 年3 月5 日診斷中含“新型冠狀病毒”字段（即確診或疑似病例）的患兒信息，包括基本信息、用藥信息等。

1.2 方法

結(jié)合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將鼻咽拭子實(shí)時(shí)熒光定量PCR（RT-PCR）檢測(cè)SARS-CoV-2 核酸陽(yáng)性的確診患兒納入分析。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有任何基礎(chǔ)疾病者；（2）數(shù)據(jù)信息缺失者。本研究已獲得武漢兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2020R077-E01）并已免除知情同意。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒基本信息

共收集到199 例確診或疑似COVID-19 患兒信息，其中疑似病例79 例，確診病例120 例，確診病例中合并基礎(chǔ)疾病者6 例，最終納入研究的患兒為114 例。其中男72 例，女42 例；患兒中位年齡為7.1 歲，＜1 歲的患兒29 例，1～7 歲患兒34例，＞7 歲患兒51 例?；純褐形蛔≡禾鞌?shù)為10 d，SARS-CoV-2 核酸轉(zhuǎn)陰中位時(shí)間為6 d。無(wú)任何癥狀的攜帶者41 例，有癥狀的患兒主要表現(xiàn)為呼吸道癥狀和消化道癥狀。入院后用藥情況中，使用了干擾素α-1b有112例；其他抗病毒藥物阿比多爾、利巴韋林、奧司他韋的使用例數(shù)分別為19 例、7例和3 例；使用了抗菌藥物的患兒有59 例；有61例患兒使用了中藥；2 例患兒使用了靜脈注射人免疫球蛋白。見表1。

表1 納入患兒的基本資料 （n=114）

根據(jù)患兒入院時(shí)是否有臨床癥狀，將患兒分為無(wú)癥狀組（n=41）和有癥狀組（n=73），無(wú)癥狀組患兒年齡大于有癥狀組（P＜0.01）。干擾素α-1b 使用率、SARS-CoV-2 核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、住院天數(shù)及性別等指標(biāo)在兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。有癥狀組中抗菌藥物使用率明顯高于無(wú)癥狀組（P＜0.01），而阿比多爾、中藥使用率在無(wú)癥狀組中相對(duì)更高（P＜0.05）。見表2。

2.2 抗病毒藥物使用情況

抗病毒藥物單用及聯(lián)合使用情況見表3。單用干擾素α-1b 的患兒有88 例（77.2%，88/114），其中無(wú)癥狀組29 例，有癥狀組59 例，兩組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。使用干擾素α-1b聯(lián)合阿比多爾的患兒有15 例，其中無(wú)癥狀組11 例，有癥狀組4 例，有癥狀組該聯(lián)用方案比例低于無(wú)癥狀組（P＜0.05）。其他抗病毒藥物兩聯(lián)或三聯(lián)方案均只在有癥狀組中使用。

進(jìn)一步亞組分析中，使用不同抗病毒用藥方案（單用、兩聯(lián)和三聯(lián)）患兒，無(wú)論是否有臨床癥狀，其住院天數(shù)、SARS-CoV-2 核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表2 無(wú)癥狀組和有癥狀組患兒基本資料比較

表3 無(wú)癥狀組和有癥狀組患兒抗病毒藥物使用情況比較 [例（%）]

表4 不同抗病毒用藥方案患兒住院天數(shù)和SARS-CoV-2 核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間比較 [M（P25，P75），d]

2.3 抗菌藥物使用情況

在納入的114 例患兒中，共有59 例（51.8%）使用了抗菌藥物，其中有癥狀組45 例（62%，45/73），無(wú)癥狀組14 例（34%，14/41），有癥狀組抗菌藥物使用率高于無(wú)癥狀組（χ2=7.950，P＜0.01），均伴有與細(xì)菌或支原體感染相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)（包括外周血白血胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、肺炎支原體IgM 和肺炎支原體抗體滴度≥1 : 160）一項(xiàng)或多項(xiàng)升高或陽(yáng)性，抗菌藥物使用的品種及方案見表5。14 例使用了抗菌藥物的無(wú)癥狀組患兒中，10 例為阿奇霉素單用（均診斷合并支原體感染），另4 例為頭孢類抗菌藥物單用，該組無(wú)抗菌藥物兩聯(lián)或三聯(lián)使用情況。45 例使用了抗菌藥物的有癥狀組患兒中，36 例為單藥抗感染（包括阿奇霉素、頭孢類和氨曲南單用），8 例為抗菌藥物兩聯(lián)使用（主要為阿奇霉素與頭孢類聯(lián)用），僅1 例為阿奇霉素、頭孢類和碳青霉烯類三聯(lián)抗感染。

進(jìn)一步亞組分析中，將患兒分為單用干擾素α-1b 組和干擾素α-1b 聯(lián)用阿奇霉素組（均未使用其他抗菌藥物）進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)無(wú)論患兒是否有臨床癥狀，其住院天數(shù)、SARS-CoV-2 核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表5 無(wú)癥狀組和有癥狀組患兒抗菌藥物使用情況比較[例（%）]

表6 單用干擾素α-1b 和干擾素α-1b 聯(lián)用阿奇霉素治療對(duì)患兒住院天數(shù)和SARS-CoV-2 核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的影響[M（P25，P75），d]

3 討論

本文納入分析了114 例SARS-CoV-2 感染患兒的基本情況和用藥信息。患兒首發(fā)癥狀主要涉及呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)，與成人的首發(fā)癥狀表現(xiàn)相一致[1,7]，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)有41 例為感染后無(wú)癥狀患兒，占36.0%。Sutton 等[8]對(duì)215 名孕婦進(jìn)行SARS-CoV-2 核酸檢測(cè)，顯示檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的孕婦有33 例，其中無(wú)癥狀孕婦有29 例（93.5%）。遠(yuǎn)高于本文中兒童無(wú)癥狀感染者比例，其差異推測(cè)可能是與該研究納入的陽(yáng)性病例數(shù)較少有一定關(guān)系。

在抗病毒藥物治療方面，本研究中患兒以干擾素α-1b 霧化的使用率最高，達(dá)到了98.2%，干擾素α-1b 也是目前推薦可用于兒童SARS-CoV-2感染治療的首選抗病毒藥物[9-10]，以期降低病毒載量、減輕癥狀和縮短病程。另在早期用藥探索階段納入的患兒中有19 例聯(lián)合了阿比多爾抗病毒治療，占16.7%。值得一提的是，阿比多爾國(guó)內(nèi)說明書中尚無(wú)兒童劑量推薦，參考俄羅斯兒童流感研究數(shù)據(jù)[11]，臨床上選擇在部分2歲以上患兒中試用，因無(wú)癥狀組中患兒年齡顯著高于有癥狀組，使得阿比多爾在無(wú)癥狀組中的使用比例更高。目前阿比多爾在兒童SARS-CoV-2 感染治療的療效和安全性上仍有待進(jìn)一步明確[9-10]，試用時(shí)需要密切關(guān)注其惡心、腹瀉、肝酶升高、心動(dòng)過緩等不良反應(yīng)。共有24 例患兒使用了抗病毒藥物兩聯(lián)或三聯(lián)治療，但無(wú)論在有癥狀組還是無(wú)癥狀組，患兒住院天數(shù)、SARS-CoV-2 核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間與是否抗病毒藥物聯(lián)用均無(wú)顯著相關(guān)性，提示聯(lián)用方案并未展示出更優(yōu)的療效。在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》中也指出不建議同時(shí)應(yīng)用3 種以上抗病毒藥物[6]，同時(shí)兒童作為一個(gè)特殊群體，且兒童感染病例臨床表現(xiàn)較輕，對(duì)于抗病毒藥物兩聯(lián)使用，臨床上也應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估并兼顧考慮藥物的不良作用和潛在風(fēng)險(xiǎn)。

病毒感染后可導(dǎo)致氣道物理屏障損傷和機(jī)體免疫應(yīng)答失調(diào)，從而更易繼發(fā)細(xì)菌或其他病原體感染[12-13]。本次納入的患兒中有59 例因伴有與細(xì)菌或支原體感染相關(guān)的指標(biāo)升高或陽(yáng)性而使用了抗菌藥物，占51.8%，其中包括14 例無(wú)癥狀患兒。但SARS-CoV-2 感染也可引起C 反應(yīng)蛋白等指標(biāo)升高[6,9]，所以建議臨床應(yīng)根據(jù)病史癥狀和檢驗(yàn)檢查指標(biāo)綜合評(píng)估，以避免盲目或不恰當(dāng)使用抗菌藥物，而對(duì)于無(wú)癥狀者是否需要積極抗菌藥物干預(yù)也有待進(jìn)一步商榷。另一方面，有研究報(bào)道阿奇霉素具有抑制寨卡病毒和埃博拉病毒作用[14-15]，國(guó)外一項(xiàng)小樣本（n=36）非隨機(jī)對(duì)照的研究提出阿奇霉素與磷酸氯喹聯(lián)用比單用磷酸氯喹在COVID-19 患者中具有更好的治療效果[4]。在本研究中有36 例患兒因診斷合并支原體感染而使用了阿奇霉素治療，然而分析顯示，無(wú)論在有癥狀組或無(wú)癥狀組，患兒住院天數(shù)、SARS-CoV-2 核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間與是否使用阿奇霉素及干擾素α-1b 聯(lián)合治療均無(wú)明顯相關(guān)性，即當(dāng)前證據(jù)暫不支持在兒童SARS-CoV-2 感染者中使用阿奇霉素作為抗病毒聯(lián)合治療。

總體而言，多數(shù)兒童SARS-CoV-2 感染患者臨床癥狀相對(duì)較輕，且部分可呈無(wú)癥狀感染；針對(duì)SARS-CoV-2 感染的治療尚無(wú)特效抗病毒藥物，基于本研究分析結(jié)果并兼顧兒童病例特點(diǎn)及用藥安全性，不推薦常規(guī)使用抗病毒藥物聯(lián)合治療兒童SARS-CoV-2 感染；不推薦以協(xié)同抗SARS-CoV-2 治療為目的聯(lián)合使用阿奇霉素。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。