姚嶺松 林新祝 黃靜 唐麗霞

（廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院/廈門市婦幼保健院新生兒科/廈門市圍產(chǎn)新生兒感染重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建廈門 361003）

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome, NRDS）是NICU 中最常見的導(dǎo)致呼吸衰竭的病因，胎齡越小發(fā)病率越高，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的呼吸困難，肺部X 線表現(xiàn)為毛玻璃狀改變及支氣管充氣征。盡管由于產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、生后及時(shí)補(bǔ)充肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant, PS），近年來治愈率明顯提高，有創(chuàng)通氣明顯減少，但由于重癥RDS 往往合并有嚴(yán)重的低氧血癥、呼吸衰竭，仍然要給予常頻或高頻機(jī)械通氣治療。但機(jī)械通氣治療的同時(shí)也給患兒帶來了支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis, NEC）、神經(jīng)系統(tǒng)損傷及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。╮etinopathy of prematurity, ROP）等早期并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)。那么如何及時(shí)安全地撤離有創(chuàng)呼吸機(jī)，提高撤機(jī)成功率，減少各種早期并發(fā)癥的發(fā)生，成為臨床醫(yī)生在給予有創(chuàng)呼吸機(jī)支持的同時(shí)，應(yīng)該及時(shí)思考的問題[1]?？Х纫蛟谂R床上主要用于治療早產(chǎn)兒呼吸暫停，而撤機(jī)后頻發(fā)呼吸暫停又是再插管的主要原因，且咖啡因的最適治療時(shí)間及治療劑量并沒有達(dá)成共識(shí)[2]，因此本研究通過前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，探討在撤機(jī)前1 h 加用1 劑維持量的枸櫞酸咖啡因，以期提高早產(chǎn)兒RDS 撤機(jī)成功率，減少患兒對(duì)有創(chuàng)呼吸機(jī)的依賴，減輕臨床并發(fā)癥。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017 年1 月至2019 年12 月廈門市婦幼保健院新生兒科收治的早產(chǎn)兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胎齡≤32 周并伴RDS 的早產(chǎn)兒，RDS 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第4 版《實(shí)用新生兒學(xué)》[3]；（2）需要有創(chuàng)呼吸機(jī)支持≥24 h；（3）出生后12 h 內(nèi)入院；（4）住院時(shí)間≥4 周且完成頭顱MRI 檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）各種原因放棄治療或自動(dòng)出院的患兒；（2）患紫紺型先天性心臟病者；（3）先天性消化道畸形需手術(shù)治療者；（4）患先天性遺傳代謝性疾病者。本研究獲得廈門市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（KY-2020-056），并已獲得患兒監(jiān)護(hù)人知情同意書。

1.2 樣本量

根據(jù)國外的研究資料顯示，沒有應(yīng)用咖啡因的RDS 早產(chǎn)兒48 h 撤機(jī)失敗率大約為30%，應(yīng)用咖啡因治療后撤機(jī)失敗率降低至15%左右[4]。設(shè)定P＜0.05 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，α值取0.05，β值取0.1，通過查表法得出本試驗(yàn)中觀察組和常規(guī)組所需要的病例數(shù)，分別為每組樣本量160 例左右。

1.3 研究方法

本研究為前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。納入符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的RDS 早產(chǎn)兒338 例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，入院時(shí)將患兒隨機(jī)分為觀察組和常規(guī)組，每組169 例。兩組患兒均給予早期咖啡因常規(guī)治療，即入院后給予負(fù)荷量（20 mg/kg）枸櫞酸咖啡因注射液靜脈滴注治療（規(guī)格 1 mL:20 mg，國藥準(zhǔn)字H20163401，成都苑東生物制藥股份有限公司），24 h 后給予維持量（5 mg/kg）咖啡因治療，觀察組在撤機(jī)前1 h 加用1 劑維持量咖啡因（5 mg/kg），其余治療措施，如置保溫箱、胃腸外營養(yǎng)、抗感染治療兩組相同。

1.4 觀察指標(biāo)

采集患兒的一般資料，包括性別、胎齡、出生體重、產(chǎn)前是否使用足療程激素、有無窒息史、窒息程度、胎膜早破≥18 h、母親產(chǎn)前感染（發(fā)熱、絨毛膜羊膜炎、B 組溶血性鏈球菌感染）及機(jī)械通氣時(shí)間、PS 使用情況等；主要觀察指標(biāo)：撤機(jī)后48 h 內(nèi)的再插管率；次要觀察指標(biāo)：呼吸暫停發(fā)作次數(shù)，撤機(jī)后2 h 血?dú)夥治黾吧w征的變化，以及近期并發(fā)癥，包括BPD、NEC、ROP 及腦損傷[顱內(nèi)出血（IVH）Ⅱ～Ⅳ級(jí)、腦白質(zhì)損傷（PVL）]的發(fā)生情況。并發(fā)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第4 版《實(shí)用新生兒學(xué)》[3]。

1.5 呼吸支持

兩組患兒均符合新生兒有創(chuàng)機(jī)械通氣指征[5]：（1）頻發(fā)呼吸暫停，藥物和持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療無效；（2）吸入氧濃度（FiO2）＞0.8，動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）＜50 mm Hg（紫紺型先天性心臟病除外）；（3）持續(xù)高碳酸血癥，動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）＞60 mm Hg；（4）全麻術(shù)后的新生兒。入院后患兒均給予有創(chuàng)高頻呼吸機(jī)輔助通氣，新生兒呼吸機(jī)型號(hào)為SLE5000，通氣模式為高頻振蕩通氣（HFOV），初調(diào)參數(shù)：FiO20.3～0.4，振蕩壓力18～20 cm H2O，吸呼比（I : E）1 : 1， 頻 率12～15 Hz， 平均氣道壓（MAP）8～10 cm H2O。 撤機(jī)標(biāo)準(zhǔn)[6]： 當(dāng)MAP ≤7～8 cm H2O，F(xiàn)iO2≤0.25～0.30，經(jīng)皮氧飽和度（TcSaO2）維持在90%～95%，胸片提示肺部充氣良好，右橫膈頂部位于第8～10 肋間隙，動(dòng)脈血?dú)夥治鲋衟H ≥7.25，PaCO2≤55 mm Hg，即可考慮撤機(jī)。撤離有創(chuàng)呼吸機(jī)支持后，均給予無創(chuàng)呼吸機(jī)支持，模式為經(jīng)鼻間歇正壓通氣（NIPPV），初調(diào)參數(shù)為：吸氣峰壓（PIP）16 cm H2O、呼氣末正壓（PEEP）6～8 cm H2O、吸氣時(shí)間（IT）0.5 s、呼吸頻率（RR）40 bpm。

1.6 PS 的使用

入院后患兒均給予氣管內(nèi)注入PS 治療（規(guī)格70 mg，國藥準(zhǔn)字 H20052128，華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司），治療劑量為70～100 mg/kg，如肺透明膜消散不明顯，F(xiàn)iO2≥0.4，可再次給予PS 治療，總最大劑量為300 mg/kg。

1.7 再插管的指征

撤機(jī)失敗定義：48 h 內(nèi)需再次給予氣管插管有創(chuàng)呼吸機(jī)支持；再插管標(biāo)準(zhǔn)為[7]：（1）呼吸窘迫進(jìn)行性加重（呼吸急促、三凹征明顯）；（2）呼吸暫停頻繁發(fā)作需面罩正壓通氣≥2 次/h；（3）需要FiO2＞60%才能維持血氧飽和度（SpO2）≥90%持續(xù)30 min 以上；（4）間隔30 min 以上的兩次動(dòng)脈血?dú)夥治鲋?，pH＜7.2 及PaCO2＞60 mm Hg。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s,）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或構(gòu)成比（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

兩組患兒在性別、出生體重、胎齡、產(chǎn)前使用足療程激素、胎膜早破≥18 h、母親感染（絨毛膜羊膜炎、發(fā)熱、B 族溶血性鏈球菌感染）、窒息程度、機(jī)械通氣時(shí)間及PS 使用情況等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

采用自制股骨遠(yuǎn)端髓外定位截骨的全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)護(hù)理配合………………周宇艷，孫朝軍，李 紅，孫 哲，馬云芳（90）

表1 兩組患兒基本資料比較

2.2 兩組患兒撤機(jī)后48 h 內(nèi)的再插管率及呼吸暫停情況

常規(guī)組撤機(jī)后48 h 內(nèi)有14 例（8.3%）患兒需要再次行氣管插管給予呼吸機(jī)支持，觀察組為5例（3.0%），常規(guī)組撤機(jī)后48 h 內(nèi)的再插管率高于觀察組（χ2=4.517，P=0.034）。常規(guī)組撤機(jī)后48 h 內(nèi)有49 例（29.0%）發(fā)生呼吸暫停（≥2 次/d），觀察組為28 例（16.6%），常規(guī)組呼吸暫停發(fā)生率高于觀察組（χ2=5.963，P=0.015）。

2.3 兩組患兒撤機(jī)后2 h 血?dú)夥治觥⒀羌吧w征情況

撤機(jī)后2 h，觀察組pH 值較常規(guī)組升高，PaCO2較常規(guī)組降低（P＜0.05）；兩組患兒PaO2、血糖、心率、平均血壓等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患兒撤機(jī)后2 h 血?dú)夥治觥⒀羌吧w征比較 （±s,）

表2 兩組患兒撤機(jī)后2 h 血?dú)夥治?、血糖及生命體征比較 （±s,）

注：[PaCO2] 動(dòng)脈血二氧化碳分壓；[PaO2] 動(dòng)脈血氧分壓。

組別 n pH PaCO2(mm Hg)平均血壓(mm Hg)常規(guī)組 169 7.31±0.04 51±6 68±7 5.3±0.8 138±25 39±4觀察組 169 7.36±0.06 47±6 69±8 5.4±0.8 144±13 40±4 t 值 3.637 2.264 0.646 0.605 1.211 0.248 P 值 0.001 0.027 0.521 0.548 0.231 0.805 PaO2(mm Hg)血糖(mmol/L)心率(次/min)

2.4 兩組患兒并發(fā)癥及預(yù)后情況

兩組患兒住院期間并發(fā)癥BPD、ROP、NEC、PVL 的發(fā)生率和病死率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組IVH 發(fā)生率低于常規(guī)組（P=0.048）。見表3。

表3 兩組患兒近期并發(fā)癥及病死率的比較 [例（%）]

3 討論

NRDS 目前公認(rèn)的最佳治療策略為CPAP 聯(lián)合PS 治療，理念是使無創(chuàng)呼吸支持最大化,有創(chuàng)機(jī)械通氣最小化。盡管如此許多重癥RDS 患兒仍然需要有創(chuàng)機(jī)械通氣治療，但有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間越長呼吸機(jī)相關(guān)性損傷的風(fēng)險(xiǎn)越大，并且會(huì)增加患兒的病死率和近遠(yuǎn)期不良并發(fā)癥的發(fā)生率[8]，如呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、氣胸、BPD、腦損傷的發(fā)生率及病死率都會(huì)升高[9]；對(duì)于≤32 周的重癥RDS 早產(chǎn)兒，BPD 是臨床上最為常見也是最為棘手的并發(fā)癥之一，在對(duì)BPD 患兒病因的相關(guān)因素研究中發(fā)現(xiàn)，有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間要比胎齡和吸入氧濃度超過60%氣體的時(shí)間相關(guān)性更大[10]。因此，縮短患兒的有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間，避免再次氣管插管是臨床醫(yī)生在患兒撤機(jī)前就應(yīng)該及時(shí)思考的問題。

由于早產(chǎn)兒呼吸中樞發(fā)育不成熟，撤機(jī)后容易發(fā)生呼吸暫停，呼吸暫停頻繁發(fā)作成為RDS 早產(chǎn)兒再次氣管插管的主要原因。Shalish 等[11]的研究中發(fā)現(xiàn)，在對(duì)一項(xiàng)出生體重＜1 250 g 的早產(chǎn)兒撤機(jī)失敗的原因分析中發(fā)現(xiàn)，呼吸暫停和心動(dòng)過緩患兒占再次氣管插管患兒的65%。研究發(fā)現(xiàn)撤機(jī)后再次氣管插管會(huì)導(dǎo)致有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間延長，從而引起患兒對(duì)氧的依賴和需求增加，增加BPD的發(fā)生率和病死率，同時(shí)IVH 的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增高[12]。因此成功撤離有創(chuàng)呼吸機(jī)支持，避免RDS 患兒因頻發(fā)呼吸暫停、高碳酸血癥導(dǎo)致的再次氣管插管是臨床上的治療目標(biāo)。目前歐洲RDS 管理指南推薦治療早產(chǎn)兒RDS 的藥物除了使用PS 替代治療外，還需早期聯(lián)用甲基黃嘌呤類藥物興奮呼吸中樞治療，避免呼吸暫停反復(fù)發(fā)作，枸櫞酸咖啡因注射液是此類藥物的首選[13]。

本研究結(jié)果表明，在胎齡≤32 周的需要有創(chuàng)呼吸機(jī)支持的RDS 早產(chǎn)兒中，觀察組由于在撤機(jī)前1 h 加用了1 劑維持量的枸櫞酸咖啡因注射液，48 h 內(nèi)再次需要?dú)夤懿骞苈屎秃粑鼤和５陌l(fā)作次數(shù)較常規(guī)組明顯降低，撤機(jī)后2 h 的血?dú)夥治鲋衟H 值升高，PaCO2降低，IVH 的發(fā)生率降低。因此，我們認(rèn)為，觀察組由于撤機(jī)前使用咖啡因，可增加患兒每分鐘通氣量，提高對(duì)二氧化碳敏感性，減少周期性呼吸和低氧血癥的發(fā)生，改善早產(chǎn)兒呼吸功能，使pH 值升高并降低PaCO2，呼吸暫停發(fā)生率明顯降低，再次氣管插管的發(fā)生率也隨之降低[16]。由于早產(chǎn)兒在有創(chuàng)呼吸機(jī)支持下，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，會(huì)引起顱內(nèi)壓增高，所以，本研究中發(fā)現(xiàn)觀察組患兒由于再次氣管插管率低，有創(chuàng)通氣時(shí)間縮短，IVH 的風(fēng)險(xiǎn)也有所降低。但兩組患兒病死率沒有差異，BPD 和ROP 的發(fā)生率沒有降低，可能與兩組患兒本就常規(guī)給予咖啡因5 mg/kg 的維持量治療，以及這兩種疾病與胎齡的相關(guān)性更大有關(guān)。另外目前還沒有單一的藥物可以減少BPD 的發(fā)生及減輕BPD 的嚴(yán)重程度，未來尚需要大量的基礎(chǔ)及臨床研究以建立預(yù)防及治療BPD 的最佳方案[17]。研究表明兩組患兒的血糖、心率、平均血壓等指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也沒有增加NEC 及ROP 風(fēng)險(xiǎn)，提示撤機(jī)前1 h 加用1 劑維持量的咖啡因是安全的、有效的。

綜上所述，通過本研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)胎齡≤32 周的RDS 早產(chǎn)兒撤離呼吸機(jī)前1 h 加用5 mg/kg 維持量枸櫞酸咖啡因注射液治療，可以有效地降低再次氣管插管的風(fēng)險(xiǎn)，減少撤機(jī)后呼吸暫停的發(fā)作，降低高碳酸血癥的發(fā)生，提高血pH 值，降低IVH的發(fā)生率，且未增加患兒其他不良反應(yīng)、并發(fā)癥等不良結(jié)局。本研究存在的不足為單中心研究，樣本量少，可能存在結(jié)果偏倚，且未涉及出院后遠(yuǎn)期隨訪資料，今后需擴(kuò)大樣本量和進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照雙盲多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。