石秀江

（宜春學(xué)院，江西宜春 336000）

腫瘤需要較長時(shí)間的治療且一般較難治愈，目前主要有手術(shù)、放化療或者靶向藥物治療等方式。微球制劑是近年來發(fā)展的一種新型劑型，一般可通過皮下或肌肉注射給藥，其優(yōu)勢主要體現(xiàn)在延長藥物作用時(shí)間，進(jìn)而提高患者總體依從性[1-2]。同時(shí)由于血藥濃度趨于穩(wěn)定進(jìn)而一定程度上可降低藥物對機(jī)體產(chǎn)生的毒副作用，為腫瘤患者提供新的治療手段。

1 控釋緩釋微球制劑概述

微球是經(jīng)過微囊化技術(shù)，將藥物分散包埋在高分子聚合物基質(zhì)的微小球狀實(shí)體中。通過載藥微球介入術(shù)可負(fù)載多種化療藥物，起到栓塞與局部高濃度化療的聯(lián)合作用[3]。對于有手術(shù)禁忌癥等腫瘤患者，其可起到輔助作用，明顯提高患者生存質(zhì)量，對器官功能的損傷程度降至最低，同時(shí)可彌補(bǔ)傳統(tǒng)栓塞術(shù)的臨床受限等問題。微球制劑具有不同的制備方式，其分類依據(jù)主要涉及不同的藥物性質(zhì)、不同的疾病類型及嚴(yán)重程度、所負(fù)載的化療藥物自身的藥物屬性等方面[4]。

2 腫瘤治療的現(xiàn)狀

腫瘤是因機(jī)體在各種致瘤因子作用下，由局部組織細(xì)胞大量增生進(jìn)而形成的贅生物。其與正常細(xì)胞的代謝變化不同，自身可通過氧化磷酸化與糖酵解的轉(zhuǎn)換適應(yīng)代謝環(huán)境的變化，根據(jù)對機(jī)體危害程度的不同，可將其分為惡性腫瘤與良性腫瘤[5-6]。目前，治療腫瘤的方式主要有栓塞式介入治療等，通過將栓塞劑經(jīng)由頸動脈注入病變器官的血管中，進(jìn)而發(fā)揮藥效[7]。載藥微球是目前臨床上較為先進(jìn)的治療栓塞的材料，在不同國家均有迅速的推廣及使用，通過此技術(shù)可有效將所用藥物進(jìn)行吸附、攜帶，一方面通過將腫瘤血管栓塞，另一方面可使得所使用的化療藥物能夠長時(shí)間作用于腫瘤中，通過將兩種治療作用相互疊加，進(jìn)而達(dá)到較好的治療腫瘤的效果[8]。目前，國內(nèi)介入放射領(lǐng)域以及藥物制備方向均將關(guān)注熱點(diǎn)放在載藥微球的制備及應(yīng)用上，根據(jù)疾病所需及化療藥物的適應(yīng)程度已經(jīng)研發(fā)出諸如阿霉素海藻酸鈉微球、聚乳酸微球等多種類型的載藥微球，以供臨床研究以及進(jìn)一步的推廣使用[9]。

3 控釋緩釋微球制劑在腫瘤治療中的研究應(yīng)用

3.1 明膠微球

明膠微球是一種新型的給藥技術(shù)，可通過單凝聚法、復(fù)凝聚法、輻射交聯(lián)法等方式進(jìn)行制備。明膠作為一種天然的高分子類蛋白，具有良好的可降解性與生物相容性等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)因其價(jià)格合理，目前被廣泛用于藥物的緩釋材料，同時(shí)因其材料的特點(diǎn)，也可用于組織工程上的多孔支架制備的制孔劑，具有一定的應(yīng)用前景[10-11]。主要的制備方法有：（1）將預(yù)熱好的明膠溶液持續(xù)滴入預(yù)熱的液體石蠟中，不斷攪拌后制備完整的油包水液滴；通過冰浴的方式使其降溫，進(jìn)而使得液滴形成固化形式的微球；（2）加入異丙醇破乳，進(jìn)行離心洗滌的操作后，冷凍干燥后獲得干燥明膠微球，其主要是由多種氨基酸組成的動物蛋白組成，具有較好的吸水性和可塑性，同時(shí)取材容易，價(jià)格合理[12]。李靖等[13]在研究結(jié)果中表明，明膠海綿微球作為一種新型末多梢型血管栓塞劑，在對肝細(xì)胞癌（HCC）合并肝動脈-門靜脈分流的治療中通過聯(lián)合無水乙醇，可顯著提高腫瘤治療有效率，同時(shí)改善患者生活質(zhì)量。但其制備過程不夠簡潔，易造成制得的制劑形狀不規(guī)則，較難判定其粒徑范圍，進(jìn)而可導(dǎo)致栓塞導(dǎo)管阻塞等，因此有待進(jìn)一步完善。

3.2 淀粉微球

淀粉微球是一種安全性較高的制劑。作為最早使用的可降解微球原料，淀粉在非食用領(lǐng)域的開發(fā)具有明顯的市場價(jià)值和社會意義，主要由玉米淀粉在反相乳液作用下相互交聯(lián)，進(jìn)而可制備出一種具有一定粒徑分布的微球制劑，并具備良好的藥物吸附作用[14]。淀粉微球進(jìn)入機(jī)體后，可根據(jù)其粒徑分布隨體液循環(huán)對特定的器官細(xì)胞發(fā)揮作用，并可被逐漸分解，進(jìn)而有利于延長藥物在機(jī)體的有效留存期限，同時(shí)提高藥物的利用率，減少其對機(jī)體的刺激作用。淀粉微球自身不具備毒性，且儲備穩(wěn)定，有較好的生物相容性與降解性[15-16]。目前，臨床上用于抗癌治療的一種介入栓塞療法的方式即將淀粉微球作為輔助藥物運(yùn)輸?shù)姆绞胶褪侄?，其可有效抑制腫瘤的供血功能及供血途徑，進(jìn)而使得腫瘤細(xì)胞長期處于缺氧以及缺血等狀態(tài)中，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的生長發(fā)育受到抑制，進(jìn)而逐漸壞死。碘油栓塞是一種重要的化療方式，碘油油滴在血管內(nèi)形成大小不等的栓塞微粒，對腫瘤微血管進(jìn)行栓塞，達(dá)到阻斷腫瘤微血管供血的目的。但是碘化油作為栓塞劑，對機(jī)體器官細(xì)胞有一定損傷[17-18]。通過攜藥微球的輔助作用，可在短時(shí)間內(nèi)吸收液體并迅速膨脹，注入血管后，可逐步深入至腫瘤內(nèi)血管遠(yuǎn)端，引起腫瘤缺血壞死，同時(shí)可在局部形成高濃度化療環(huán)境，對癌細(xì)胞發(fā)揮持久抑制作用。周中凱等[19]的研究顯示，檸檬酸酯化可顯著提高脫支蠟質(zhì)玉米淀粉微球的酯化程度，進(jìn)而發(fā)揮穩(wěn)定的抗消化性能，且穩(wěn)定性較高。王金良[20]通過研究發(fā)現(xiàn)，淀粉微球作為肝癌栓塞劑應(yīng)用于肝癌治療中，可降解淀粉微球組的患者腫瘤緩解、腫瘤進(jìn)展時(shí)間及總生存率均較高。但其化學(xué)性質(zhì)單一，只靠物理吸附載藥，存在藥物與微球結(jié)合力弱等缺點(diǎn)。在淀粉微球中引入肝素，不僅可有效克服淀粉微球性質(zhì)不穩(wěn)定、栓塞效果差等缺點(diǎn)，還可在破壞腫瘤血供的情況下進(jìn)一步抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮較好的抗腫瘤效果。

3.3 白蛋白微球

白蛋白是機(jī)體肝臟合成的一種營養(yǎng)物質(zhì)，其在腎臟疾病中發(fā)揮重要作用。其制備過程主要依據(jù)蛋白遇熱變性的性質(zhì)。其中，較為常用的全氟丙烷人血白蛋白微球，可用于彌補(bǔ)常規(guī)超聲檢查下心動圖的顯像結(jié)果清晰度不足等缺點(diǎn)，同時(shí)可提高左心室內(nèi)膜邊界的識別程度[21-22]。另一方面，可通過將藥物分散在其溶液中，用噴霧干燥法將此混合物噴入熱氣流中使液滴干燥固化，進(jìn)而可得到白蛋白微球[23]，且藥物幾乎全部包裹于微球中。對于其應(yīng)用過程中出現(xiàn)的因血液中藥物濃度忽高忽低引發(fā)的副作用，可通過使用特殊材料將其包裹呈微球制劑，使得藥效緩慢釋放。劉俊等[24]對43 例不孕癥患者進(jìn)行三維超聲輸卵管造影檢查發(fā)現(xiàn)，共檢測到輸卵管85 條，其中25 例雙側(cè)通暢，12 例一側(cè)輸卵管不通，6 例雙側(cè)輸卵管不通。研究結(jié)果表明，白蛋白微球在輸卵管造影中，具有顯影效果好、準(zhǔn)確率高，安全性高，不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。結(jié)腸癌是影響機(jī)體健康的惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年升高，對患者生命健康可造成嚴(yán)重威脅。劉建剛[25]通過研究發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇修飾的5-氟尿嘧啶磁性白蛋白微球具有良好的外形、粒徑、載藥量，將抗癌藥物制備成肺靶向的白蛋白微球，可顯著提高對結(jié)腸癌患者的治療效果，增強(qiáng)對癌細(xì)胞生長的抑制作用。

3.4 葡聚糖微球

葡聚糖主要由單糖組成，其中的活性基團(tuán)通過修飾后可同時(shí)負(fù)載抗體、多肽等多功能分子，從而制備出多功能磁性微球，臨床上可應(yīng)用于酶的固定化、細(xì)胞分離、臨床測定、免疫診斷和治療等多個(gè)領(lǐng)域[26-27]。目前，主要通過使用反向微乳液交聯(lián)法對葡聚糖天然高分子原料進(jìn)行微球的制備，同時(shí)可包裹藥物，使其在達(dá)到腫瘤之前，在其流經(jīng)的機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)中處于失活狀態(tài)，進(jìn)而避免藥物副作用的發(fā)生，且可增加藥物達(dá)到腫瘤的劑量及藥物的作用效果，具有較高的安全性[28-29]。李靜嫻等[30]研究制備了葡聚糖微球聯(lián)合多西紫杉醇碘化油混懸液，在治療原發(fā)性肝癌患者接受栓塞術(shù)的臨床療效中發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組（葡聚糖微球聯(lián)合多西紫杉醇碘化油混懸液）患者的手術(shù)成功率高于對照組（多西紫杉醇碘化油混懸液），腫瘤最大直徑縮小值小于對照組，表明葡聚糖微球在原發(fā)性肝癌的治療中具有顯著的臨床療效。

4 結(jié)語

微球制劑作為一種新型的藥物運(yùn)輸系統(tǒng)，對于腫瘤的診斷及治療均有重要作用，其可有效釋放藥物使其發(fā)揮作用，并驅(qū)動癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移，抑制癌癥的發(fā)展。本文從不同的控釋緩釋微球制劑的制備原理及對腫瘤的治療效果進(jìn)行分析，表明其在腫瘤的治療中均展現(xiàn)出良好的治療效果，但腫瘤的治療主要以綜合理念為主，在臨床治療中，需根據(jù)患者自身不同情況，結(jié)合其他技術(shù)為其制定合理的治療方案。