俞婷，劉逸凡，杜茜琳，張曉晨，孫玉芳

（蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部，江蘇蘇州 215123）

國際疼痛學(xué)會（International Association for the Study of Pain，IASP）對疼痛的定義是：實(shí)際或潛在的組織損傷引起的不愉快的感覺和情緒情感體驗(yàn)，或與此相似的經(jīng)歷。疼痛是機(jī)體重要的保護(hù)機(jī)制，而慢性疼痛則對人們的身心健康造成了巨大影響，其發(fā)病率已超過20%[1]。

1 生物胺

生物胺是機(jī)體內(nèi)有活性的含氮有機(jī)化合物的總稱，可以分為兒茶酚胺類（多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素）、5-羥色胺類和組胺類等。近年來，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)生物胺與疼痛密切相關(guān)。

1.1 多巴胺

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，多巴胺（Dopamine，DA）是占比最高的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，DA下傳的4條通路——中腦皮質(zhì)通路、中腦邊緣通路、黑質(zhì)紋狀體通路和結(jié)節(jié)漏斗通路均參與到疼痛中，其中中腦邊緣通路的腹側(cè)被蓋區(qū)（Ventral Tegmental Area，VTA）的DA能神經(jīng)元投射至伏隔核（Nucleus Accumbens，NAc），構(gòu)成了獎賞系統(tǒng)的核心環(huán)路。這些通路發(fā)生病變時(shí)會產(chǎn)生疼痛，而下游的DA則可通過獎賞環(huán)路參與到阿片類藥物的鎮(zhèn)痛過程中[2]。

多巴胺D2受體在整個外周神經(jīng)系統(tǒng)中均有表達(dá)，參與熱痛、機(jī)械痛與自發(fā)痛[3]。慢性疼痛時(shí)，從VTA至NAc的DA減少，D2受體下調(diào)，提示該路徑下傳的DA可能通過D2受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[4]。NAc是與情感、動機(jī)等密切相關(guān)的核團(tuán)，因此該鎮(zhèn)痛作用還可影響與疼痛相關(guān)的情感和動機(jī)行為。短期疼痛使VTA的簇狀放電強(qiáng)度增加，而疼痛轉(zhuǎn)為慢性后還出現(xiàn)了放電頻率的增加和抑郁的表現(xiàn)[4]，這進(jìn)一步佐證了DA與疼痛引發(fā)的抑郁癥密切相關(guān)。

VTA的DA能抑制神經(jīng)元后產(chǎn)生疼痛，激活后則可緩解疼痛，但由于VTA的不同亞區(qū)與下游的神經(jīng)核團(tuán)之間存在著復(fù)雜的投射機(jī)制，其對疼痛的作用并不是絕對的。一般而言，VTA前側(cè)的DA激活神經(jīng)元后以鎮(zhèn)痛作用居多，VTA后側(cè)則與之相反[6]。

1.2 腎上腺素與去甲腎上腺素

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，腎上腺素（Epinephrine）與去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）主要來源于藍(lán)斑核。NE從藍(lán)斑核下行到達(dá)脊髓背角，主要是通過激動α受體特別是α2受體抑制痛覺的上傳，從而減少脊髓背角神經(jīng)元的過度興奮和疼痛[7]。在正常生理情況下，其對痛覺的抑制作用微乎其微；但在病理情況下，下行到達(dá)脊髓背角的NE增加，對痛覺起到明顯的抑制作用[8]。但隨著刺激時(shí)間的延長，該鎮(zhèn)痛作用會逐漸減弱[9]。NE再攝取抑制劑可以增加脊髓中的NE從而抑制疼痛，這是一些抗抑郁藥常用于治療慢性疼痛的原因。

根據(jù)最新的報(bào)道，α受體的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制主要是以下3個方面：第一，抑制參與去極化和神經(jīng)遞質(zhì)釋放的電壓門控Ca2+通道，降低致痛因子如谷氨酸和P物質(zhì)的釋放；第二，通過Gi蛋白抑制細(xì)胞內(nèi)cAMP酶活性從而抑制PKA信號通路的激活，逆轉(zhuǎn)外周炎癥誘導(dǎo)的ERK1/2的超敏反應(yīng)；第三，促使參與超極化的K+通道盡早開放，使細(xì)胞興奮性降低[10]。

1.3 組胺

組胺（Histamine，His）屬于咪唑胺，為常見的一種炎癥介質(zhì)，可以參與到藍(lán)斑核-脊髓背角-去甲腎上腺素能通路并對該通路起到激活作用，從而下行傳導(dǎo)抑制疼痛[11]。

目前已發(fā)現(xiàn)的組胺有H1、H2、H3、H4四種受體，這些受體除了可以調(diào)節(jié)組胺的合成、釋放、代謝外，還可調(diào)節(jié)去甲腎上腺素的釋放從而參與鎮(zhèn)痛和抗痛覺過敏。在疼痛模型中給予H1受體拮抗劑異丙嗪和H2受體拮抗劑雷尼替丁，結(jié)果顯示兩者都可明顯減少機(jī)械和熱痛覺過敏，且雷尼替丁的鎮(zhèn)痛作用弱于異丙嗪，這表明在疼痛中H1受體比H2受體起著更重要的作用[12]。

1.4 5-羥色胺

5-羥色胺（5-Hydroxytyptamine，5-HT）又稱血清素，是作用廣泛的生物胺之一，其功能受分布部位的影響。當(dāng)外周組織損傷或炎癥時(shí)能激活血小板和肥大細(xì)胞釋放5-HT，活化初級傳入感受器，引起傷害性反應(yīng)和痛覺過敏。在中樞，5-HT能神經(jīng)元主要分布于中縫核群，下行的5-羥色胺能神經(jīng)元能夠激活抑制性中間神經(jīng)元而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，且鎮(zhèn)痛作用的強(qiáng)弱與5-HT受體類型和分布密度有關(guān)[13]。

5-HT的減少還是抑郁的病因之一，因此5-HT能系統(tǒng)的改變被認(rèn)為是疼痛和抑郁共病的根源[14]。

1.5 P物質(zhì)

P物質(zhì)（Substance P，SP）主要由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生后存在于A-δ和C類纖維中，而痛覺主要通過這兩種纖維傳導(dǎo)，因此SP與痛覺密切相關(guān)。SP既可通過感覺神經(jīng)纖維向上傳遞至脊髓中樞，激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)痛覺傳遞從而致痛；其數(shù)量又可在外周感受器受到刺激時(shí)大大上升，刺激肥大細(xì)胞和血小板等釋放組胺、5-羥色胺等鎮(zhèn)痛物質(zhì)。除此之外，腦干下行纖維也可釋放SP，使其參與到疼痛的下行性調(diào)制中。因此，SP對于疼痛的產(chǎn)生具有雙重作用[15]。

2 結(jié)語

生物胺與疼痛密不可分，因此近年來生物胺與疼痛的關(guān)系一直是研究焦點(diǎn)。本文綜述了目前對于常見的生物胺與疼痛關(guān)系的認(rèn)識，重點(diǎn)探討了生物胺參與疼痛的發(fā)生與調(diào)節(jié)機(jī)制。許多生物胺對于疼痛都是雙重調(diào)控，深入研究疼痛與生物胺的關(guān)系，有助于開發(fā)出高選擇性的藥物，并在應(yīng)用中發(fā)揮更好的鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)有望解決一些由于生物胺異常所致的疾病而伴發(fā)的疼痛，如帕金森病引發(fā)的疼痛等。