郝曉霞，鄭秀瓊，夏芝穎，莊妍，江素娟

作者單位： 355200 福建省福鼎市醫(yī)院/福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬福鼎醫(yī)院婦產(chǎn)科

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期常見(jiàn)的一種婦科內(nèi)分泌疾病[1]，以卵泡發(fā)育障礙，雌激素過(guò)多，胰島素抵抗為臨床主要表現(xiàn)特征，是一類(lèi)致病因素復(fù)雜化、臨床表現(xiàn)多樣化的綜合征。相關(guān)數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，育齡期婦女的發(fā)病率高達(dá)5%～10%，臨床癥狀大多表現(xiàn)為月經(jīng)稀少或閉經(jīng)、過(guò)度肥胖、雄性激素水平偏高等[2]。PCOS患者的促排卵治療是解決PCOS患者不孕癥的主要手段，氯米芬是目前國(guó)內(nèi)外首選的促排卵藥物，但因部分患者出現(xiàn)對(duì)氯米芬抵抗從而導(dǎo)致治療無(wú)法順利進(jìn)行[3-4]?；诖?，筆者選取PCOS患者200例作為本次受試對(duì)象，觀察二甲雙胍聯(lián)合氯米芬治療PCOS的效果及其對(duì)患者雌二醇(E2)和血清孕酮(P)水平的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年12月-2019年12月于福建省福鼎市醫(yī)院接受治療的PCOS患者200例為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組100例。觀察組年齡25～39(35.46±1.99)歲；不孕癥病程1～9年，不孕癥中位病程5年。對(duì)照組年齡26～40(34.87±2.56)歲；不孕癥病程3～10年，不孕癥中位病程6.5年。2組患者的年齡、不孕癥病程等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均經(jīng)臨床子宮輸卵管碘油造影檢查確定至少一側(cè)輸卵管顯示正常；(2)患者伴侶精液檢查結(jié)果正常；(3)所有研究對(duì)象對(duì)本次研究皆享有知情權(quán)并已簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)先天性腎上腺皮質(zhì)增生者及皮質(zhì)醇增多癥者；(2)心肝腎等重大器官疾病者；(3)對(duì)所研究藥物不耐受或過(guò)敏者。

1.3 方法 對(duì)照組患者于月經(jīng)周期的第4～5天開(kāi)始給予枸櫞酸氯米芬片(CODAL SYNTO LTD.Cyprus高特制藥有限公司生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)：H20091079)30 mg口服，每天1次，持續(xù)用藥直至受孕，一般為3～5個(gè)療程。在此基礎(chǔ)上觀察組患者于月經(jīng)第4～5天加用鹽酸二甲雙胍緩釋片(山東司邦得制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060230)100 mg口服，每天1次，直至卵泡成熟停止使用。停藥4 d后B超觀察卵泡發(fā)育情況，2組患者卵泡直徑>18 mm時(shí)給予人絨毛膜促性腺激素2 000 U/d肌內(nèi)注射誘發(fā)排卵，囑患者于注射當(dāng)日及次日行房，同房后48 h進(jìn)行B超檢測(cè)，出現(xiàn)排卵后檢測(cè)相關(guān)激素水平。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 比較2組患者治療效果、卵泡發(fā)育情況、治療前后相關(guān)激素水平及不良反應(yīng)(包括乳房脹痛、頭痛、胃腸道反應(yīng)等)。采用陰道B超檢測(cè)2組患者的排卵和卵泡成熟情況，指標(biāo)包括成熟卵泡個(gè)數(shù)、成熟卵泡直徑、宮頸黏液評(píng)分及子宮內(nèi)膜厚度；通過(guò)化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)治療前后相關(guān)性激素水平，分別于治療前后采集靜脈血，離心處理后采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測(cè)性激素指標(biāo)，包括卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、E2、睪酮(T)、泌乳素(PRL)、性激素結(jié)合蛋白(SHBG)、P。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：治療期間月經(jīng)周期正常，月經(jīng)顏色、量正常無(wú)血塊，排卵次數(shù)>6次；有效：治療期間月經(jīng)周期≥4 d，月經(jīng)顏色正常，排卵次數(shù)1～5次；無(wú)效：用藥后少經(jīng)或停經(jīng)情況未改善?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 觀察組患者治療總有效率為92.00%，高于對(duì)照組的82.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.421，P=0.036)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者的治療效果比較 [例(%)]

2.2 排卵和卵泡成熟情況比較 觀察組患者的成熟卵泡數(shù)多于對(duì)照組，成熟卵泡直徑大于對(duì)照組，宮頸黏液評(píng)分高于對(duì)照組，子宮內(nèi)膜厚度低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者排卵和卵泡成熟情況比較

2.3 治療前后相關(guān)激素水平比較 治療前，2組患者各項(xiàng)激素水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者FSH、LH、E2、T及PRL水平均低于治療前，P及SHBG水平高于治療前，且觀察組患者FSH、LH、E2、T及PRL水平低于對(duì)照組，P及SHBG水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后相關(guān)激素水平比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.00%，低于對(duì)照組的19.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.280，P=0.002)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

PCOS是一類(lèi)常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌代謝性疾病[5]，通?；颊邥?huì)出現(xiàn)多個(gè)代謝系統(tǒng)紊亂，如胰島素抵抗、高胰島素血癥等。大量參考資料證實(shí)，PCOS患者的下丘腦—垂體—卵巢軸功能無(wú)法正常調(diào)節(jié)，而患者體內(nèi)的胰島素水平會(huì)隨雄激素水平的升高而增加，高雄激素血癥又加劇機(jī)體胰島素抵抗，從而造成女性月經(jīng)周期紊亂、妊娠異常[6]。大量數(shù)據(jù)證實(shí)，PCOS患者體內(nèi)雄激素和胰島素水平呈正比[7]，雄激素越高胰島素抵抗越嚴(yán)重，二者之間形成惡性循環(huán)，不斷加重病情，影響患者預(yù)后。促排卵是目前臨床治療PCOS患者不孕的主要手段，其特點(diǎn)是卵巢募集增加，小卵泡過(guò)多。為減少卵巢過(guò)度刺激綜合征和多胎妊娠的發(fā)生，減少卵泡的過(guò)多發(fā)育，獲得單一的優(yōu)勢(shì)卵泡是促排卵治療的最佳方案。

氯米芬是20世紀(jì)60年代以來(lái)臨床上首選的促排卵藥物，其結(jié)構(gòu)與己烯雌酚相似，具有較強(qiáng)的抗雌激素作用和較弱的雌激素活性，屬于非甾體化合物。氯米芬通過(guò)結(jié)合下丘腦雌激素垂體，從而加速FSH和LH的分泌，促進(jìn)卵泡生產(chǎn)，從而誘發(fā)排卵[8]。氯米芬有較好的促排卵效果，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高，單獨(dú)使用氯米芬治療PCOS的效果并不理想。二甲雙胍是一種常見(jiàn)的降糖類(lèi)藥物，通過(guò)增加胰島素與胰島素受體的結(jié)合，增強(qiáng)胰島素對(duì)血糖的清除作用，其優(yōu)勢(shì)在于降低血糖的同時(shí)增強(qiáng)機(jī)體自身對(duì)胰島素的敏感度。研究表明，二甲雙胍對(duì)腎上腺皮質(zhì)分泌雄激素和卵泡膜細(xì)胞合成雄激素可產(chǎn)生一定抑制作用，但并不影響二甲雙胍降低患者體內(nèi)LH含量，因其是通過(guò)增加SHBG的水平，并于此同時(shí)減少游離在外的雌激素水平，從而改善PCOS患者的激素水平，改善卵泡質(zhì)量[9-10]。

PCOS患者體內(nèi)的雌雄兩項(xiàng)激素水平不斷升高并出現(xiàn)亢奮狀態(tài)是人們常說(shuō)的內(nèi)分泌失調(diào)，導(dǎo)致胰島素抵抗使其水平越來(lái)越高。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者體內(nèi)的LH遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常水平，阻礙卵泡正常發(fā)育，影響患者正常孕育，嚴(yán)重者可直接導(dǎo)致不孕。LH是卵巢分泌、合成源性雄激素的重要部分，其水平的高低對(duì)其是否有效分泌與合成十分關(guān)鍵，而SHBG的含量則影響雄激素的活性，能夠有效減少體內(nèi)促性腺激素分泌FSH，增強(qiáng)促性腺激素的活性，以此提高LH水平，影響卵泡的正常發(fā)育及生成優(yōu)質(zhì)卵泡。而P是一種孕激素，俗稱(chēng)黃體酮或黃體激素，是促進(jìn)女性生殖系統(tǒng)和胸腺生長(zhǎng)發(fā)育的重要激素，也是維持妊娠的重要激素[11]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率高于對(duì)照組，成熟卵泡數(shù)多于對(duì)照組，成熟卵泡直徑大于對(duì)照組，宮頸黏液評(píng)分高于對(duì)照組，子宮內(nèi)膜厚度低于對(duì)照組；治療后，2組患者FSH、LH、E2、T及PRL水平均低于治療前，P及SHBG水平高于治療前，且觀察組患者FSH、LH、E2、T及PRL水平低于對(duì)照組，P及SHBG水平高于對(duì)照組；觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組。由此可見(jiàn)，二甲雙胍聯(lián)合氯米芬的治療效果優(yōu)于單用氯米芬，此方法適用于大部分人群，明顯降低不良反應(yīng)發(fā)生率，改善體內(nèi)激素水平，為患者孕育優(yōu)勢(shì)卵泡和營(yíng)造良好的排卵狀態(tài)提供有利條件，降低患者雄激素水平，且減輕胰島素抵抗效應(yīng)是調(diào)節(jié)PCOS患者內(nèi)分泌、促進(jìn)排卵并妊娠的最終目的。

綜上所述，氯米芬具有良好的促排卵作用，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高，與二甲雙胍聯(lián)合治療PCOS的臨床效果較好，且能有效減少不良反應(yīng)，安全性更高，具有一定推廣價(jià)值。