喬冠英，黃玉筠，蔡欣，容景瑜

作者單位： 528333 廣東省佛山市，廣州中醫(yī)藥大學順德醫(yī)院

手足綜合征(HFS)是腫瘤患者抗血管生成靶向治療期間及治療后普遍及最困擾患者的不良事件之一。甲磺酸阿帕替尼是我國自主研發(fā)的、具有代表性的抗血管生成靶向藥物，對頭頸部腫瘤、食管、胃癌、肝癌等腫瘤具有很好的治療效果，臨床應(yīng)用廣泛。HFS影響該藥在實體瘤方面的治療效果，日益受到重視。如今臨床上仍缺乏有效緩解HFS的治療方法，中醫(yī)藥在這方面研究尚少。本研究觀察清熱涼血方防治甲磺酸阿帕替尼相關(guān)HFS的療效及安全性，以提高患者生存質(zhì)量，探索防治HFS的有效、實用、具有中醫(yī)特色和優(yōu)勢的治療方法?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年5月-2020年2月廣州中醫(yī)藥大學順德醫(yī)院收治的使用甲磺酸阿帕替尼單藥治療的惡性腫瘤患者60例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組男19例，女11例；年齡(68.0±11.0)歲；頭頸部腫瘤12例，食管癌4例，胃癌6例，肝癌8例；病情分期：Ⅱ期3例，Ⅲ期7例，Ⅳ期20例。對照組男20例，女10例；年齡(65.0±12.0)歲；頭頸部腫瘤10例，食管癌5例，胃癌8例，肝癌7例；病情分期：Ⅱ期2例，Ⅲ期10例，Ⅳ期18例。2組患者性別、年齡、病變部位、病情分期等臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者與家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 納入標準：(1)體力活動狀態(tài)(PS)評分≤2分；(2)性別不限，年齡18～75歲；(3)經(jīng)病理診斷為頭頸部腫瘤、食管癌、胃癌、肝癌患者，并接受甲磺酸阿帕替尼單藥治療；(4)心、肝、腎功能和血常規(guī)檢查無明顯異常；(5)預(yù)計生存期>3個月。排除標準：(1)其他原因引起的手足皮膚病變及周圍神經(jīng)病變；(2)14 d內(nèi)使用可能影響研究結(jié)果的藥物(局部抗生素、局部類固醇和其他局部治療)或違背方案用藥者；(3)伴有嚴重并發(fā)癥，如充血性心力衰竭、不穩(wěn)定性心絞痛、心律失常精神疾病患者；(4)孕婦或哺乳期婦女；(5)對涼血通絡(luò)方組方藥物過敏者；(6)研究期間出現(xiàn)藥物過敏反應(yīng)者；(7)依從性差或嚴重不能耐受者；(8)既往使用甲磺酸阿帕替尼治療失敗者；(9)資料記錄不全或失訪者；(10)發(fā)生不良事件，不適宜繼續(xù)研究的受試者。

1.3 治療方法 2組患者均給予甲磺酸阿帕替尼 (商品名：艾坦，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20140103，規(guī)格：250 mg/片) 500 mg口服，每天1次，持續(xù)治療30 d。對照組患者采用常規(guī)方法預(yù)防HFS：避免不適當?shù)氖肿憔植康哪Σ?；避免重體力勞動和日光暴曬；飲食清淡，避免辛辣刺激食物；注意保暖，在手足局部涂抹尿素霜或護手霜等保持皮膚濕潤。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合涼血通絡(luò)方外用熏洗雙手雙足，涼血通絡(luò)方由忍冬藤、飛揚草、牡丹皮、赤芍、苦參等8味中藥組成，具有涼血通絡(luò)功效，由康美藥房提供中藥并煎藥，每劑煎至2 000 ml。涼血通絡(luò)方外洗操作流程：(1)物品準備：熏洗藥物、浴具、熱水；(2)將配送到病房的中藥加熱，沸后20 min即可；(3)將煮好的藥湯趁熱加入浴具內(nèi)，先用藥熱氣熏蒸手足5～10 min，再用毛巾浸汁熱敷局部，待藥液溫度降至40 ℃左右時，囑患者將患處置于浴具內(nèi)，藥液泡洗患處約15 min；(4)無菌紗布擦干。每次20～30 min，每天2次。涼血通絡(luò)方外洗應(yīng)急預(yù)案：(1)出現(xiàn)皮疹、瘙癢等過敏癥狀時應(yīng)立即停用，必要時可外涂抗過敏藥膏或口服抗過敏藥物；(2)燙傷后皮膚局部出現(xiàn)水皰或潰爛患者，應(yīng)避免抓撓，保護創(chuàng)面或涂燙傷軟膏、紅霉素軟膏等。

1.4 觀察指標 比較2組患者HFS發(fā)生率及靶向藥物甲磺酸阿帕替尼停藥或減量情況。

1.5 HFS診斷標準 參照美國國立癌癥研究所(NCI)分級標準：按HFS出現(xiàn)皮膚癥狀輕重程度不同分為4級，0級：無任何明顯不適；1 級：以下列任一現(xiàn)象：手和(或)足的麻木/感覺遲鈍/感覺異常、無痛性腫脹或紅斑和(或)不影響正?；顒拥牟贿m；2 級：手和(或)足的疼痛性紅斑和腫脹和(或)影響患者日?；顒拥牟贿m；3 級：手和(或)足濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴重的疼痛和(或)使患者不能工作或進行日?；顒拥膰乐夭贿m。痛感強烈，皮膚功能喪失，較少見。

2 結(jié) 果

治療后，觀察組HFS發(fā)生率為26.7%(8/30)，低于對照組的53.3%(16/30)(χ2=4.444，P=0.035)；2組1、2級HFS發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，觀察組3級HFS發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組未發(fā)生因HFS而導(dǎo)致甲磺酸阿帕替尼減量或停藥，而對照組發(fā)生甲磺酸阿帕替尼減量或停藥6例(20.0%)，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組HFS發(fā)生情況及甲磺酸阿帕替尼減量或停藥情況比較 [例(%)]

3 討 論

HFS最早由哈佛醫(yī)學院新英格蘭戴肯尼斯醫(yī)院的Jacob Lokich和Cery Moore于1984年提出[1]，主要表現(xiàn)為不同程度的手腳麻木或疼痛，可影響患者的生存質(zhì)量，甚至導(dǎo)致治療中斷，但在當時并未引起人們的重視。隨著卡培他濱(希羅達)、阿霉素等經(jīng)典化療藥物及抗血管生成靶向藥物的廣泛應(yīng)用，以及人們對腫瘤患者生活質(zhì)量的不斷重視，該類藥物引起的HFS逐漸引起醫(yī)患的廣泛關(guān)注。

甲磺酸阿帕替尼片是口服小分子抗血管生成抑制劑，主要通過高度選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2酪氨酸激酶的活性，阻斷血管內(nèi)皮生長因子與受體結(jié)合后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。該藥主要的不良反應(yīng)是HFS，Ⅱ、Ⅲ期臨床研究中，該藥的HFS發(fā)生率為37.35%，3級HFS的發(fā)生率為7.62%[2]。關(guān)于HFS的病因病機目前仍不清楚，研究較多的是炎性反應(yīng)學說，該病在顯微鏡下可見病損部位的角質(zhì)細胞凋亡，血管擴張，炎性細胞浸潤等表現(xiàn)[3]。進一步研究[4]發(fā)現(xiàn)HFS的發(fā)生可能與環(huán)氧合酶介導(dǎo)的炎性反應(yīng)有關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)口服維生素B6[5]、COX-2 抑制劑[6]、甲鈷胺[7]可能對防治HFS有效，但均缺乏大樣本研究證實。更多患者面臨的是治療藥物減量或停藥的現(xiàn)實。因此，從傳統(tǒng)中醫(yī)療法上尋找安全、有效的治療HFS的方法顯得非常必要。

中醫(yī)藥防治HFS占有重要地位，但治療并無統(tǒng)一規(guī)范，各醫(yī)家以獨特的辨證理念與臨床結(jié)合，對HFS提出了不同的病因病機及治療方法。國內(nèi)一些學者[8-13]從內(nèi)治和外治兩個方面證實中醫(yī)藥治療可減輕HFS癥狀和改善患者生活質(zhì)量。HFS屬中醫(yī)學“絡(luò)病”“痹證”范疇[14-15]。中醫(yī)對“痹證”的治療原則是溫經(jīng)通絡(luò)、溫陽通滯、調(diào)和營衛(wèi)。阿帕替尼相關(guān)HFS屬藥毒聚集四肢末梢，痹阻經(jīng)脈、肌肉，而致營衛(wèi)行澀，經(jīng)絡(luò)不通，故發(fā)生紅斑、疼痛、腫脹、水皰、麻木。邪痹經(jīng)脈，絡(luò)道阻滯，影響氣血津液運行輸布，血滯為瘀，故病位固定。根據(jù)臨床表現(xiàn)，辨證當屬藥毒化熱、血行瘀滯、筋脈失養(yǎng)。治宜涼血通絡(luò)，所謂“外治之理，即內(nèi)治之理”，中藥外治為體表直接給藥，經(jīng)皮膚或黏膜吸收，藥力直達病所。涼血通絡(luò)方中忍冬藤清利濕熱解毒、通絡(luò)止痛是主藥，飛揚草別名“腳癬草”，有清熱解毒、收斂止癢之功效，牡丹皮、赤芍、桃仁清熱涼血、活血化瘀，蒲公英、苦參、金銀花清熱解毒止痛?，F(xiàn)代藥理證實[16-19]方中藥物具有增加病變部位血流量、改善缺氧狀態(tài)、減少局部血小板聚集，從而起到抗炎、止痛作用。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組HFS發(fā)生率低于對照組；2組1、2級HFS發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，但觀察組3級HFS發(fā)生率低于對照組。且治療過程中觀察組未發(fā)生因HFS而導(dǎo)致甲磺酸阿帕替尼減量或停藥情況。

綜上所述，涼血通絡(luò)方外洗可有效防治甲磺酸阿帕替尼相關(guān)HFS，對保障靶向治療順利進行、提高患者的生活質(zhì)量具有積極意義。