李美蘭

作者單位： 642350 四川省安岳縣人民醫(yī)院腎內(nèi)科

難治性腎病綜合征(refractory nephrotic syndrome，RNS)主要是指頻繁復(fù)發(fā)、激素耐藥和依賴的原發(fā)性腎病綜合征[1]，具有病程長、遷延不愈等特點，以大量蛋白尿、高脂血癥、水腫及低蛋白血癥為典型癥狀。有數(shù)據(jù)顯示[2]，30%～50%原發(fā)性腎病綜合征屬難治性腎病綜合征，給臨床治療增加一定難度。目前臨床治療該病以藥物療法為主，其中免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素屬常用藥物[3]，為保證治療效果，臨床常實施聯(lián)合治療。本研究觀察他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療成人難治性腎病綜合征的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年6月-2019年6月四川省安岳縣人民醫(yī)院收治的成人難治性腎病綜合征患者64例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組32例。觀察組男19例，女13例；年齡20～65(41.85±5.73)歲；病程4～75(15.24±2.61)個月；腎活檢：局灶節(jié)段性硬化16例，系膜增生類型腎炎10例，膜性腎病4例，輕微病變2例。對照組患者男20例，女12例；年齡21～66(41.69±5.68)歲；病程5～76(15.36±2.58)個月；腎活檢：局灶節(jié)段性硬化15例，系膜增生類型腎炎10例，膜性腎病5例，輕微病變2例。2組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者與家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合原發(fā)性腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)：低蛋白血癥、高脂血癥、大量蛋白尿、水腫；(2)18～70歲；(3)經(jīng)規(guī)范糖皮質(zhì)激素治療后，出現(xiàn)激素抵抗、激素依賴或頻繁復(fù)發(fā)者；(4)血常規(guī)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在藥物過敏史者；(2)出血傾向者；(3)合并嚴(yán)重肝臟疾病、消化道出血、感染、心臟疾病、繼發(fā)性腎病綜合征及腫瘤者；(4)精神障礙者；(5)近期接受過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物治療者。

1.3 治療方法 2組患者均應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，即潑尼松(上海上藥信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H31020675)0.5～1.0 mg·kg-1·d-1分2次口服，結(jié)合患者病情適當(dāng)調(diào)整劑量，連續(xù)治療6個月。在此基礎(chǔ)上，觀察組患者應(yīng)用他克莫司(浙江弘盛藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20133162)初始劑量為0.05～0.10 mg·kg-1·d-1，分2次口服，服藥7 d后，監(jiān)測患者血藥濃度，使其維持5～10 ng/ml，結(jié)合患者病情適當(dāng)調(diào)整劑量，若濃度偏低，可適當(dāng)增加藥物劑量，但最大劑量應(yīng)<0.15 mg·kg-1·d-1；對照組患者應(yīng)用環(huán)磷酰胺(江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H32020857)0.8～1.0 g/d靜脈注射，每2天1次，結(jié)合患者病情適當(dāng)調(diào)整劑量。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組治療效果、治療前后腎功能指標(biāo)[血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、24 h尿蛋白定量]、血脂指標(biāo)[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)]、腎損傷標(biāo)志物[尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、腎損傷分子-1(KIM-1)]及不良反應(yīng)(尿酸升高、心動過速、高血糖、骨髓抑制、感染及胃腸道反應(yīng)等)。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn)[4]完全緩解：治療后，水腫等癥狀全部消失，3次尿蛋白檢查陰性，血清白蛋白水平正常，24 h尿蛋白定量低于0.3 g；顯著緩解：治療后，癥狀基本消失，血清白蛋白水平趨于正常，24 h尿蛋白定量<1.5 g；部分緩解：癥狀有所緩解，血清白蛋白水平明顯低于正常水平，24 h尿蛋白定量較治療前有所降低但仍≥1.5 g；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(完全緩解+顯著緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 治療6個月后，觀察組總有效率為93.75%高于對照組的68.75%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.565，P=0.010)。見表1。

表1 2組治療效果比較 [例(%)]

2.2 治療前后腎功能比較 治療前，2組患者SCr、BUN、24 h尿蛋白定量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療6個月后，2組SCr、BUN、24 h尿蛋白定量水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組治療前后腎功能比較

2.3 治療前后血脂比較 治療前，2組患者TC、TG水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療6個月后，2組TC、TG水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 2組治療前后血脂比較

2.4 治療前后腎損傷標(biāo)志物比較 治療前，2組RBP、KIM-1水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療6個月后，2組RBP、KIM-1水平低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表4。

表4 2組治療前后腎損傷標(biāo)志物比較

2.5 不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.38%，低于對照組的31.25%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.730，P=0.030)。見表5。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

難治性腎病綜合征主要是由于腎小球濾過膜通透性增加，導(dǎo)致人體大量血漿蛋白經(jīng)尿液流失而引發(fā)的一種疾病，目前臨床仍未完全明確難治性腎病綜合征的發(fā)生原因[5]。但較多研究顯示，該病發(fā)生與遺傳、激素使用不當(dāng)、腎臟病理改變等因素存在較緊密的關(guān)聯(lián)，且臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大部分難治性腎病綜合征患者的藥物治療反應(yīng)差，且腎臟損害加重，預(yù)后欠佳[6-7]。

目前，臨床治療難治性腎病綜合征以降低蛋白尿為主要原則，常用藥物有免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒藥物等，其中糖皮質(zhì)激素可有效調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪、蛋白質(zhì)等合成和代謝，阻止機(jī)體分泌醛固酮、抗利尿激素，對抑制免疫應(yīng)答及炎性反應(yīng)具有積極意義，并可影響腎小球基底膜通透性，從而達(dá)到消除尿蛋白的目的[8-9]。本研究分別在糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上對患者使用環(huán)磷酰胺、他克莫司，其中環(huán)磷酰胺屬細(xì)胞毒性免疫抑制劑，可干擾DNA合成，抑制細(xì)胞增殖，并抑制免疫母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的非特異性炎性反應(yīng)，但上述藥物可導(dǎo)致脫發(fā)、出血性膀胱炎及骨髓抑制等不良反應(yīng)，影響患者耐受性[10]；而他克莫司可有效抑制機(jī)體生成T淋巴細(xì)胞，從而達(dá)到抑制免疫反應(yīng)的目的，且在用藥期間不易產(chǎn)生骨髓抑制、脫發(fā)等不良反應(yīng)，有助于增加患者用藥耐受性[11-12]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組，提示相比于環(huán)磷酰胺，他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的效果更佳。同時，觀察組治療后SCr、BUN、24 h尿蛋白定量、TC、TG、RBP、KIM-1水平均較對照組更低，提示他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療更有助于減輕腎臟損傷，對改善患者腎功能具有積極意義，并可改善血脂代謝狀態(tài)，對調(diào)節(jié)血脂水平具有良好促進(jìn)作用。此外，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，提示他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素具有良好用藥安全性，患者可耐受。與劉勇等[13]研究結(jié)果相似，均證實他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的有效性和安全性。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療成人難治性腎病綜合征的效果較好，有助于減輕腎損傷、改善腎功能、調(diào)節(jié)血脂，且安全性較好。