劉建武，嚴(yán)生虎，張躍，沈介發(fā)

（1 常州大學(xué)制藥與生命科學(xué)學(xué)院，江蘇常州213164；2 石油和化工行業(yè)連續(xù)流技術(shù)工程實(shí)驗(yàn)室，江蘇常州213164）

苯甲醛又稱安息香醛，是一種重要的精細(xì)化工中間體，廣泛應(yīng)用于香料、醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料等行業(yè)[1]。目前，工業(yè)上生產(chǎn)苯甲醛的方法主要有甲苯氯化水解法、苯甲醇催化氧化法和甲苯直接氧化法，其中甲苯直接氧化法包括氣相法和液相法。國內(nèi)目前仍主要采用甲苯氯化水解法生產(chǎn)苯甲醛，但該方法存在工藝流程長、需要消耗大量的氯氣以及酸和堿、排放腐蝕性氣體、能耗高等嚴(yán)重缺陷[2]。甲苯氣相氧化法反應(yīng)速度快，生產(chǎn)效率高，但一直存在反應(yīng)溫度高、副產(chǎn)物復(fù)雜、選擇性差且不易分離、生產(chǎn)成本較高等缺陷，高選擇性和高活性的催化劑開發(fā)是該方法工業(yè)化應(yīng)用的關(guān)鍵[3]。甲苯液相氧化法的氧化劑來源廣泛、工藝條件溫和、操作簡單、環(huán)境友好，由于苯甲醛不穩(wěn)定，極易過度氧化成苯甲酸，甲苯轉(zhuǎn)化率和苯甲醛選擇性難以同時提高[4]。甲苯氧化法合成的苯甲醛不含氯，可以應(yīng)用于醫(yī)藥、香料等行業(yè)，但苯甲醛只是該工藝中的中間副產(chǎn)物，產(chǎn)量很難滿足日益增長的市場需求[5]。

關(guān)于醇氧化制備醛酮的研究已有大量報道，應(yīng)用的氧化劑種類很多，如鉻試劑[6?7]、錳試劑[8]及其他過渡金屬氧化物[9?10]、高價碘試劑[11?12]等。這些氧化劑雖然氧化活性很強(qiáng)、反應(yīng)速度快，但反應(yīng)過程難控制，而且多使用重金屬，易造成環(huán)境污染。近年來，使用2,2,6,6?四甲基哌啶?1?氧自由基（TEMPO）有機(jī)小分子催化醇的氧化實(shí)現(xiàn)醇的高效、高選擇性氧化已在催化領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[13?15]。TEMPO催化醇的氧化體系具有操作簡便、反應(yīng)條件溫和、選擇性好、轉(zhuǎn)化率高等優(yōu)點(diǎn)，而且TEMPO是一種環(huán)境友好型的綠色催化劑。TEMPO催化醇氧化在實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)用，并引起人們的重視源于Anelli方法[16]。該體系通常以二氯甲烷為溶劑，次氯酸鈉溶液為氧化劑，加入少量TEMPO 和一定量的NaBr/KBr來催化醇氧化合成醛酮。由于該反應(yīng)在非均相條件下進(jìn)行，反應(yīng)物間傳質(zhì)相對較差，因此往往需要加入相轉(zhuǎn)移催化劑和消耗過量的次氯酸鈉。目前國內(nèi)外對TEMPO 催化醇氧化合成醛酮的研究主要集中在催化劑的改進(jìn)方面[17?19]，主要采用實(shí)驗(yàn)室小試的方法，存在規(guī)模小、生產(chǎn)效率低等缺點(diǎn)，對于其工藝放大和規(guī)?；瘧?yīng)用的研究相對較少。

TEMPO 催化苯甲醇的氧化是一個反應(yīng)速度快而且放熱比較集中的反應(yīng)，主要以間歇操作為主。而對于強(qiáng)放熱的氧化反應(yīng)來說，間歇式反應(yīng)器存在著返混嚴(yán)重、傳熱效果差的缺點(diǎn)，難以實(shí)現(xiàn)對氧化過程的精確控制，容易發(fā)生副反應(yīng)，從而導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物收率的下降。采用TEMPO 催化次氯酸鹽氧化苯甲醇合成苯甲醛具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、產(chǎn)物選擇性高的優(yōu)點(diǎn)，但是目前尚未形成可靠的苯甲醛TEMPO 催化氧化法合成技術(shù)。為了實(shí)現(xiàn)對TEMPO催化苯甲醇氧化反應(yīng)工藝條件的優(yōu)化控制，本文提出了連續(xù)流反應(yīng)裝置的設(shè)計方案和連續(xù)化工藝條件試驗(yàn)方案，并組建了相應(yīng)的微通道反應(yīng)器裝置，用于TEMPO 液相催化苯甲醇氧化反應(yīng)的試驗(yàn)研究。本方法具有操作簡單、氧化過程穩(wěn)定可控、生產(chǎn)效率高等優(yōu)點(diǎn)，在TEMPO 催化醇氧化合成具有高附加值的醛酮的放大和規(guī)?；暇哂辛己玫膽?yīng)用前景。

1 試驗(yàn)部分

1.1 藥品和儀器

苯甲醇，分析純，江蘇強(qiáng)盛功能化學(xué)股份有限公司； 2, 2, 6, 6?四甲基哌啶?1?氧自由基（TEMPO），含量＞97%，Accela ChemBio 有限公司；次氯酸鈉溶液，工業(yè)級，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司；硫酸，分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；N,N?二甲基甲酰胺，化學(xué)純，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司；二氯甲烷、硫代硫酸鈉，分析純，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司。

氣相色譜儀，GC7890B 型，安捷倫科技有限公司；超高精度便攜式計量泵，HYM?PO?B2?NS?08型，日本FUJI?Techno Industries公司；低溫恒溫槽，DC?3030型，上海橫平儀器儀表廠；管道及閥門，PFA（1/8 英寸），美國Swagelok 公司；常規(guī)玻璃儀器。

Advanced?FlowTM高通量?微通道玻璃反應(yīng)器由特種玻璃模塊區(qū)、物料輸送區(qū)、熱量交換區(qū)、安全控制區(qū)和相關(guān)連接部件組合而成，通過若干具有全混流特征的微型脈沖混合微結(jié)構(gòu)單元組成的微通道模塊，經(jīng)柔性組合可形成適用于各種化學(xué)反應(yīng)體系的反應(yīng)器系統(tǒng)。微通道特征尺寸a=1mm，微通道結(jié)構(gòu)有直行通道與心型通道，直行通道截面為矩形，通道尺寸為a=1mm，b=4mm（圖1）；心形通道由若干具有全混流特征的微型仿生心型結(jié)構(gòu)單元串連組成，通道尺寸為a=1mm，b=10mm（圖2）。

圖1 直行通道模塊結(jié)構(gòu)單元

直行或心形通道在玻璃模塊上按U形排布，微通道中兩相入口接觸結(jié)構(gòu)為三叉入口型結(jié)構(gòu)（圖3），水相沿通道兩側(cè)面進(jìn)入，有機(jī)相在通道中部進(jìn)入；微通道模塊由4 層玻璃經(jīng)特殊加工而成，形成3層空腔，外側(cè)兩層空腔為熱交換通道，中間層空腔為物料反應(yīng)通道（圖4）[20]。

圖2 心形通道模塊結(jié)構(gòu)單元

圖3 兩相入口結(jié)構(gòu)

圖4 AFR微通道反應(yīng)器模塊結(jié)構(gòu)

1.2 試驗(yàn)過程

將苯甲醇、TEMPO 和溶劑按照一定摩爾比例攪拌混合均勻，用硫酸調(diào)節(jié)次氯酸鹽溶液pH=8，分別將兩種物料加入儲罐中。兩股物料分別經(jīng)計量泵連續(xù)泵入微通道反應(yīng)器中經(jīng)預(yù)熱混合后進(jìn)入反應(yīng)區(qū)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度由恒溫控溫裝置進(jìn)行控制。通過調(diào)節(jié)計量泵的流速控制反應(yīng)物料的摩爾配比，通過改變?nèi)胛⑼ǖ婪磻?yīng)器的長度來控制反應(yīng)液的停留時間。在反應(yīng)完成后，產(chǎn)物從反應(yīng)器出口流出進(jìn)入收集罐，加入硫代硫酸鈉淬滅反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)蒸餾分離后得到目標(biāo)產(chǎn)物，流程如圖5所示。

圖5 苯甲醇氧化反應(yīng)流程

1.3 反應(yīng)機(jī)理

次氯酸鈉/KBr/TEMPO 體系催化醇氧化合成醛/酮的反應(yīng)機(jī)理如圖6所示。

在NaClO/KBr/TEMPO 反 應(yīng) 體 系 下，TEMPO 首先被次氯酸鈉在原位氧化生成TEMPO+，然后TEMPO+將醇氧化生成相應(yīng)的醛或酮，同時TEMPO+被還原成相應(yīng)的羥胺化合物TEMPOH，TEMPOH 又繼續(xù)被次氯酸鈉重新氧化生成TEMPO+。在上述反應(yīng)體系中，通常需要加入一定量的溴化物作為助催化劑，這主要是因?yàn)殇寤锟梢院痛温人徕c反應(yīng)生成氧化性更強(qiáng)的次溴酸鹽，從而更利于反應(yīng)的進(jìn)行[21?23]。

圖6 NaClO/KBr/TEMPO體系催化醇氧化的機(jī)理

1.4 分析方法

Agilent 7890B 氣相色譜儀；色譜柱HP?5（30m×320μm×0.25μm）； 載 氣， 氮 氣 流 量25mL/min，空氣流量400mL/min；柱溫65℃；升溫速率40℃/min；進(jìn)樣口溫度260℃；終止溫度250℃；檢測器溫度300℃；柱前壓5psi （1psi=6.895kPa）；分流比10∶1；進(jìn)樣量0.4μL。

2 結(jié)果與討論

2.1 次氯酸鈉與苯甲醇的物質(zhì)的量比對苯甲醇氧化的影響

在反應(yīng)溫度0℃、苯甲醇與TEMPO的物質(zhì)的量比為1∶0.01、苯甲醇與溴化鉀的物質(zhì)的量比為1∶0.1、苯甲醇與二氯甲烷體積比為1∶10、pH=8條件下，考察了次氯酸鈉與苯甲醇物質(zhì)的量比（1.0∶1，1.1∶1，1.25∶1，1.5∶1）在不同反應(yīng)停留時間下對苯甲醇氧化反應(yīng)的影響，結(jié)果如圖7所示。

圖7 反應(yīng)物物質(zhì)的量配比對苯甲醛收率的影響

由圖7可知，隨著次氯酸鈉用量的增加，苯甲醇的氧化速度快速增加，苯甲醛的收率也會迅速提高。但當(dāng)次氯酸鈉與苯甲醇的物質(zhì)的量比大于1.1∶1時，隨著反應(yīng)停留時間的增長，苯甲醛的收率會呈現(xiàn)出先增長后下降的趨勢。這主要是因?yàn)楸郊状佳趸磻?yīng)是一個連串反應(yīng)，在次氯酸鈉過量的情況下，隨著反應(yīng)停留時間的延長，反應(yīng)過程中生成的苯甲醛會進(jìn)一步被氧化生成苯甲酸。因此次氯酸鈉與苯甲醇適宜的物質(zhì)的量比為1.25∶1。

2.2 催化劑TEMPO的用量對苯甲醇氧化的影響

在反應(yīng)溫度0℃、次氯酸鈉與苯甲醇的物質(zhì)的量比為1.25∶1、苯甲醇與溴化鉀的物質(zhì)的量比為1∶0.1、苯甲醇與二氯甲烷體積比為1∶10、pH=8條件下，考察了不加入TEMPO 催化劑以及苯甲醇與TEMPO 的物質(zhì)的量比（1∶0.005，1∶0.01，1∶0.025，1∶0.05），在不同反應(yīng)停留時間下對苯甲醇氧化反應(yīng)的影響，結(jié)果如圖8所示。

圖8 催化劑用量對苯甲醛收率的影響

由圖8 可知，在不加入TEMPO 催化劑的條件下，苯甲醇的氧化速度很慢，苯甲醛的收率很低。隨著催化劑用量的增加，苯甲醇的氧化速度迅速加快，苯甲醛的收率也逐漸升高。這是因?yàn)閱为?dú)的次氯酸鈉氧化能力很難將苯甲醇快速氧化為苯甲醛，而TEMPO 可以經(jīng)過單電子氧化過程轉(zhuǎn)化為氮羰基陽離子[24]。氮羰基陽離子是一個氧化性能很強(qiáng)的氧化劑（E?=0.53V[25]），可以快速將醇氧化為相應(yīng)的醛酮。因此增加催化劑的用量可以有效增加反應(yīng)中的氧化活化分子數(shù)，但當(dāng)催化劑的用量大于苯甲醇物質(zhì)的量的1%時，雖然可以有效提高苯甲醇的氧化速率及苯甲醛的收率但其效果并不是十分明顯。考慮到TEMPO 催化劑的價格也相對昂貴，因此苯甲醇與TEMPO適宜的物質(zhì)的量比為1∶0.01。

2.3 反應(yīng)溫度對苯甲醇氧化的影響

在次氯酸鈉與苯甲醇的物質(zhì)的量比為1.25∶1、苯甲醇與TEMPO的物質(zhì)的量比為1∶0.01、苯甲醇與溴化鉀的物質(zhì)的量比為1∶0.1、苯甲醇與二氯甲烷體積比為1∶10、pH=8 條件下，考察了反應(yīng)溫度（0℃，10℃，20℃，30℃）下在不同反應(yīng)停留時間下對苯甲醇氧化反應(yīng)的影響，結(jié)果如圖9所示。

由圖9 可知，隨著反應(yīng)溫度的升高，苯甲醇的氧化速度反而減慢，苯甲醛的收率也隨之降低。其主要原因：一方面，在pH=8 下隨著溫度的升高次氯酸鈉的分解速度加快，在二氯甲烷?水兩相中原料苯甲醇與氧化劑來不及進(jìn)行充分接觸反應(yīng)，致使氧化劑的利用率降低。另一方面，氮羰基陽離子是一種不穩(wěn)定的氧化劑，隨著反應(yīng)溫度的升高其穩(wěn)定性變差，致使氧化劑的整體氧化能力降低，這也是導(dǎo)致苯甲醇氧化速度變慢、苯甲醛收率降低的重要原因。因此苯甲醇氧化反應(yīng)的溫度控制為0℃為宜。

圖9 反應(yīng)溫度對苯甲醛收率的影響

2.4 溶劑對苯甲醇氧化的影響

在反應(yīng)溫度0℃、次氯酸鈉與苯甲醇的物質(zhì)的量比為1.25∶1、苯甲醇與TEMPO的物質(zhì)的量比為1∶0.01、苯甲醇與溴化鉀的物質(zhì)的量比為1∶0.1、pH=8 條件下，考察了采用二氯甲烷、N,N?二甲基甲酰胺（DMF）、N,N?二甲基乙酰胺（DMAc）為溶劑、在不同反應(yīng)停留時間下對苯甲醇氧化反應(yīng)的影響，結(jié)果如圖10所示。

當(dāng)采用二氯甲烷作溶劑時，由于原料苯甲醇和氧化劑次氯酸鈉溶液處于油?水兩相，反應(yīng)物間的傳質(zhì)效率受到較大影響，因此為了加快反應(yīng)進(jìn)行，通常需要加入一定量的相轉(zhuǎn)移催化劑。由圖10 可知，當(dāng)采用DMF、DMAc為溶劑時，苯甲醇的氧化速度迅速提高，在相同的停留時間下苯甲醛的收率也明顯提高。這是因?yàn)镈MF、DMAc是具有很強(qiáng)極性的非質(zhì)子性溶劑，能與水及多數(shù)有機(jī)物互溶，可以有效促進(jìn)苯甲醇與次氯酸鈉溶液間的傳質(zhì)、增加分子間的碰撞概率，從而加快反應(yīng)進(jìn)行。因此對于縮短苯甲醇氧化反應(yīng)時間提高苯甲醛的生產(chǎn)效率來講，采用DMF、DMAc作為反應(yīng)溶劑要明顯優(yōu)于二氯甲烷作溶劑而且可以提高氧化劑利用率降低生產(chǎn)成本減少廢水的排放?？紤]DMF 相對于DMAc 的價格優(yōu)勢，選用DMF 作為該反應(yīng)體系的溶劑較為合適。

2.5 助催化劑對苯甲醇氧化的影響

在次氯酸鈉與苯甲醇的物質(zhì)的量比為1.25∶1、苯甲醇與TEMPO的物質(zhì)的量比為1∶0.01、苯甲醇與DMF 體積比為1∶10、pH=8、反應(yīng)溫度為0℃的條件下，考察了助催化劑KBr的用量對苯甲醇氧化反應(yīng)的影響，結(jié)果如圖11所示。

當(dāng)以DMF 為反應(yīng)溶劑時，在相同條件下加入助催化劑KBr 雖然有助于提高氧化劑的氧化能力，并提高苯甲醛的收率，但其效果并不是十分明顯。這是因?yàn)?，在均相條件下，原料苯甲醇和次氯酸鈉氧化劑可以充分接觸并發(fā)生反應(yīng)，所以可以忽略借助KBr來提高次氯酸鈉氧化能力的作用。這也進(jìn)一步說明，反應(yīng)液的均相化有利于提高反應(yīng)物料間的傳質(zhì)并加快反應(yīng)的進(jìn)行。

2.6 微通道結(jié)構(gòu)及尺寸對反應(yīng)的影響

在優(yōu)化工藝條件下，實(shí)驗(yàn)對比了不同通道反應(yīng)器結(jié)構(gòu)（脈沖混合式微通道反應(yīng)器，圓管微通道反應(yīng)器）以及通道尺寸（φ0.8mm，φ2.0mm）對苯甲醇連續(xù)氧化合成苯甲醛的工藝，實(shí)驗(yàn)效果見表1。

由表1可見，在優(yōu)化工藝條件下，AFR脈沖混合式微通道反應(yīng)器（心形結(jié)構(gòu)a=1mm，b=10mm）的苯甲醛收率明顯高于不同通道直徑的圓管微通道反應(yīng)器，在相同條件下，AFR 脈沖混合式微通道反應(yīng)器比圓管微通道反應(yīng)器減少了NaClO 以及TEMPO 催化劑的用量，縮短了停留時間，提高了反應(yīng)裝置效率，產(chǎn)物苯甲醛收率顯著提高。其原因在于，脈沖混合式微通道對液?液非均相的混合效果較好，傳質(zhì)均勻，相間界面積較大，反應(yīng)速度快，通道阻力較低。

表1 微通道結(jié)構(gòu)及尺寸對氧化反應(yīng)的影響

2.7 連續(xù)流與間歇反應(yīng)工業(yè)化水平對比

由表2可知，與傳統(tǒng)釜式間歇工藝相比，連續(xù)流微通道反應(yīng)器的換熱面積是普通釜式反應(yīng)器的1000倍，通過快速換熱，反應(yīng)生產(chǎn)的熱點(diǎn)被消除，有效提高原料的轉(zhuǎn)化率與產(chǎn)品的選擇性，而且大大縮短了停留時間，反應(yīng)區(qū)持液量僅為釜式的1/1000，且體系封閉，放大效應(yīng)微弱，副反應(yīng)少，通過過程強(qiáng)化、精確控溫以及減少反應(yīng)區(qū)持液量，實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)品的連續(xù)、安全、高效、穩(wěn)定生產(chǎn)，產(chǎn)品純度和品質(zhì)顯著提高。

表2 連續(xù)流反應(yīng)與間歇反應(yīng)工藝水平對比

3 結(jié)論

（1） 以苯甲醇和次氯酸鈉溶液為原料、TEMPO 為催化劑在微通道反應(yīng)器中進(jìn)行了苯甲醇氧化連續(xù)合成苯甲醛的工藝研究。并優(yōu)化了其工藝條件，當(dāng)次氯酸鈉與苯甲醇的物質(zhì)的量比為1.25∶1、苯甲醇與TEMPO的物質(zhì)的量比為1∶0.01、苯甲醇與DMF 的體積比為1∶10、pH=8、反應(yīng)溫度為0℃、停留時間為10min 時，苯甲醛的最大收率可達(dá)95.1%。

（2）相對于常規(guī)的間歇式反應(yīng)工藝，采用連續(xù)流微通道反應(yīng)器進(jìn)行苯甲醇氧化合成苯甲醛，具有操作簡單、反應(yīng)過程穩(wěn)定可控、生產(chǎn)效率高的優(yōu)點(diǎn)，可進(jìn)一步為由醇氧化制備其他高附加值的醛酮的放大生產(chǎn)提供一條可工業(yè)化應(yīng)用的途徑。