宋婭琴，馬雪英，王篤親，吳 敬

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma, NVG)是臨床常見的視網(wǎng)膜血管性疾病的眼部并發(fā)癥，由于纖維血管組織向房角增生并覆蓋小梁網(wǎng)組織，導致小梁網(wǎng)阻塞，周邊虹膜前粘連并引起房角進行性關(guān)閉，房水無法流出通道，最終發(fā)生青光眼[1-2]。全視網(wǎng)膜光凝(panretinal photocoagulation, PRP)是臨床常用的手術(shù)方案，且存在的未消退新生血管和持續(xù)性高眼壓可引起房角關(guān)閉、視神經(jīng)損害等[3]。術(shù)前注射抗血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)藥物可有效抑制血管內(nèi)皮細胞增生，促進虹膜、房角新生血管的消退，最終有效控制眼壓[4]。劉穎 等[5]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前于玻璃體腔注射康柏西普后依次行小梁切除術(shù)、PRP技術(shù)可控制眼壓在有效范圍內(nèi)。炎癥狀態(tài)、血管新生均可增加眼壓，影響視力，其中前者可通過增加血管通透性使得大分子進入組織液，從而增加眼壓，而后者則可導致房角周邊黏連、關(guān)閉等[6]，該文將以此為評價指標，通過實例進一步探討PRP技術(shù)聯(lián)合康柏西普的療效。

1 材料與方法

1.1 病例資料選取青海省人民醫(yī)院2017年6月—2018年12月收治的112例NVG患者(112只眼為研究組)，選取同時段于體檢中心檢查同年齡段的健康者作為健康組(100例)，年齡48～71(47.24±4.34)歲，男120例，女92例。所有研究對象入組前均簽署知情同意書，且該研究已獲得倫理委員會批準。

納入標準：① 符合NVG診斷標準[7]，患者屈光間質(zhì)尚清晰，且存在部分視功能；② 局部降壓藥物治療效果欠佳，并且同意接受睫狀體冷凝術(shù)、玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合PRP治療，同意NVG的相關(guān)檢查，且隨訪大于3個月。排除標準：① 有血栓史，合并嚴重系統(tǒng)性疾病，手術(shù)治療依從性較差；② 伴隨嚴重白內(nèi)障者，玻璃體增殖、積血導致無法行手術(shù)治療者。

1.2 治療方法聯(lián)合組采用玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合PRP治療，具體過程如下：于術(shù)前3 d開始使用抗生素滴眼液，常規(guī)消毒鋪巾，沖洗患者眼結(jié)膜囊，鹽酸丙美卡因滴眼液進行麻醉后于角膜后緣3.50 mm處睫狀體平坦部垂直進針，緩慢將0.05 ml康柏西普(成都康弘生物科技有限公司；0.2 ml/支；批號：20170430)注射入玻璃體內(nèi)，拔出針頭后立即使用棉簽輕按穿刺孔以避免藥液反流。根據(jù)眼底情況擇時開展PRP術(shù)治療，選用532 nm激光，光斑直徑(250±50) μm，設置曝光時間約0.2 s，每兩個光斑間隔0.5個光斑，功率100～300 mW，3～4次完成，每次間隔1周，每次光凝700～800點。對照組術(shù)前開展手術(shù)相關(guān)檢查后便行傳統(tǒng)的睫狀體冷凝術(shù)，取仰臥位，依次行消毒、麻醉、開瞼操作，選用2.5 mm冷凝頭，于角膜緣后1.0 mm處9:00～3:00 180°范圍冷凝，設置溫度為-70 ℃，6～8個/排，共2排，保持每個點的冷凍時間為30～60 s即可。兩組患者治療后均隨訪3個月。

表1 對照組和聯(lián)合組一般指標比較

表2 NVG發(fā)生的獨立危險因素分析

1.3 觀察指標治療后3個月進行療效評估[7]：分為顯效、有效、無效，其中顯效表明患者眼壓(8～21 mmHg)恢復正常，角膜透明，無眼痛、頭痛等癥狀；有效表明患者眼壓(22～30 mmHg)改善，無眼痛、頭痛等癥狀，角膜基本透明；無效表明眼壓無變化，角膜水腫，存在眼痛、頭痛等癥狀?？傆行?(顯效+有數(shù))/總例數(shù)×100%。治療后觀察患者虹膜新生血管消退，記錄新生血管消退時間，并隨訪3個月，統(tǒng)計新生血管復發(fā)情況。

2組患者于治療前以及治療后1周、2周、1個月、2個月、3個月采用TX- 20型非接觸型眼壓計(上海斯歐醫(yī)療器械有限公司)測定眼壓，并采用國際標準視力表檢測治療前以及治療后1個月、3個月最佳矯正視力(best-corrected visual acuity, BCVA)水平。

于術(shù)前、術(shù)后1個月清晨空腹抽取肘靜脈血約4 ml，室溫靜置1 h后離心取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清血小板源性生長因子-C(platelet derived growth factor-C, PDGF-C)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細胞介素6(interleukin 6, IL-6)。

2 結(jié)果

2.1 一般指標比較聯(lián)合組患者血清PDGF-C、VEGF、TNF-α、IL-6水平均高于對照組(P<0.05)，見表1。

2.2 NVG發(fā)生的獨立危險因素分析以患者血清PDGF-C、VEGF、TNF-α、IL-6水平為自變量，logistics回歸分析顯示血清PDGF-C、VEGF、TNF-α、IL-6水平均是NVG發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

2.3 治療效果比較聯(lián)合組患者治療總有效率高于對照組，而消退時間短于對照組(P<0.05)，2組患者復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 治療效果比較

表4 不同時點眼壓水平變化情況

2.4 不同時點眼壓水平變化情況2組患者眼壓水平組間、各時間點比較差異有統(tǒng)計學意義，經(jīng)治療后眼壓均降低，其中聯(lián)合組治療后2周可恢復至正常水平，而對照組治療后2周～1個月恢復正常水平，且治療后2個月、3個月眼壓仍處于降低趨勢，2組患者治療后眼壓差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

2.5 不同時點BCVA變化情況2組患者BCVA組間、各時間點比較有統(tǒng)計學意義，經(jīng)治療后BCVA均增加，其中聯(lián)合組治療后各時間點的BCVA均高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 不同時點BCVA變化情況

2.6 炎性、血管新生相關(guān)因子水平比較治療后2組患者血清PDGF-C、VEGF、TNF-α、IL-6水平均降低，其中聯(lián)合組治療后1個月的各指標水平均低于對照組(P<0.05)，見表6。

3 討論

常規(guī)青光眼手術(shù)以及藥物治療因難以控制眼壓而容易發(fā)生愈后不良，嚴重影響生活質(zhì)量[8]。臨床研究[5]發(fā)現(xiàn)若NVG進入晚期則會出現(xiàn)角膜嚴重霧樣水腫、眼壓持續(xù)升高等癥狀，同時眼部炎癥充血狀態(tài)以及房角虹膜分布密集新生血管則進一步增加手術(shù)失敗風險。血管新生以及炎癥相關(guān)因子在NVG的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用，其中血管新生因子如PDGF、VEGF可促使血管新生，進而覆蓋虹膜和前房角，導致房角周邊粘連、關(guān)閉等，從而引發(fā)青光眼[9]，而炎性因子如TNF-α、IL-6可作用于微血管系統(tǒng)，引起中性粒細胞大量聚集以及毛細血管腔狹窄，增加眼壓，同時還可引起局部組織缺血缺氧，誘導眼內(nèi)組織釋放PDGF、VEGF，刺激血管新生[6]。通過logistics回歸分析進一步證實血清PDGF-C、VEGF、TNF-α、IL-6水平均是NVG發(fā)生的獨立危險因素。張鵬 等[10]認為眼內(nèi)高水平VEGF是增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變玻璃體切割手術(shù)后發(fā)生NVG的危險因素，術(shù)前使用抗VEGF藥物可有效降低NVG風險。牛潔[11]研究發(fā)現(xiàn)NVG患者房水、血清中的TNF-α、IL-6均處于高水平表達狀態(tài)，其中TNF-α可促進 IL-6、VEGF的表達，3者相互作用從而引起視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞增生，刺激視網(wǎng)膜、虹膜等的血管新生，因此可通過血清因子水平變化反映治療效果。

康柏西普是近年來常用的抗VEGF的蛋白藥物，可抑制VEGF介導的信號傳遞，抑制血管內(nèi)皮細胞增殖以及病變血管新生等[12]。本研究顯示聯(lián)合組采用玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合PRP治療后總有效率高于對照組，分析認為玻璃體內(nèi)注射康柏西普可有效降低房水中VEGF水平，阻斷新生血管的生長，改善血管滲漏狀況，從而降低眼壓，還可清除積血，增加屈光間質(zhì)清晰度和視網(wǎng)膜的可視度[13]，使得聯(lián)合組患者治療后3個月BCVA明顯增加，視力、眼壓顯著改善。同時研究顯示經(jīng)治療后兩組患者血清PDGF-C、VEGF、TNF-α、IL-6水平均顯著降低，其中聯(lián)合組治療后1個月的各指標水平均低于對照組(P<0.05)，提示玻璃體內(nèi)注射康柏西普+PRP在抑制血管新生、炎癥反應等方面優(yōu)勢顯著。眼內(nèi)注射康柏西普可直接迅速抑制VEGF過度表達以及阻斷血管新生，PRP則是通過激光破壞視網(wǎng)膜外層的高耗氧細胞從而有效降低視網(wǎng)膜需氧量，進而改善缺氧狀態(tài)，降低對VEGF的刺激作用，從源頭和過程降低對VEGF的促進作用。Chen et al[14]研究認為房水中VEGF水平與眼壓、新生血管化程度存在相關(guān)性，而血清與房水中的VEGF水平同樣處于正相關(guān)性。IL-6與VEGF特征類似，可由缺氧狀態(tài)刺激表達，還可作為炎性因子加重局部組織缺血缺氧狀態(tài)，誘導炎性細胞向局部趨化，刺激活性氧代謝物或TNF-α的生成，引起組織損傷等。經(jīng)治療后患者高眼壓恢復正常狀態(tài)使得眼內(nèi)局部微環(huán)境恢復至穩(wěn)定狀態(tài)，眾多細胞因子構(gòu)成的網(wǎng)絡平衡再次恢復，故而炎癥介質(zhì)也逐步降低至正常水平[15]。當然本次實驗納入病例有限，未能對NVG患者的原發(fā)病進一步分析，如糖尿病也會引起血清因子的水平的變化，因此需擴大樣本量進一步分析。

表6 炎性、血管新生相關(guān)因子水平比較