丘圓圓，王昌明

（1.桂林醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541000；2.桂林醫(yī)學(xué)院附屬桂林市人民醫(yī)院，廣西 桂林 541000）

0 引言

特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis IPF) 是一種進(jìn)行性的、致命的、不可治愈的慢性疾??；IPF以肺泡上皮細(xì)胞損傷激活、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-mesenchymal transitionEMT）以及成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖為主要病理特征，以逐漸加重的呼吸困難為主要臨床表現(xiàn)，以呼吸衰竭為終末表現(xiàn)。目前應(yīng)用于臨床治療肺纖維化的藥物有吡非尼酮和尼達(dá)尼布，治療效果欠佳，因此，尋找新的治療藥物迫在眉睫。中藥作為天然植物，以其毒副作用低，藥物依賴(lài)性小等優(yōu)點(diǎn)，越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于各種致病的治療。近年來(lái)，隨著體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，中藥可以從IPF發(fā)病機(jī)制的各個(gè)角度來(lái)減輕肺纖維化程度，本綜述就中藥中的生物堿類(lèi)化合物、萜類(lèi)化合物及黃酮類(lèi)化合物在IPF中的作用進(jìn)行闡述。

1 生物堿類(lèi)化合物與IPF

生物堿類(lèi)化合物是存在于自然界中的一類(lèi)含氮的堿性有機(jī)物[1]。生物堿主要存在于植物中，尤其存在于開(kāi)花植物的特定科系中，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了3000多種不同的生物堿[2]。生物堿具有多種藥理活性，其中包括抗炎[3]、免疫調(diào)節(jié)[4]、抗癌[5]等。目前關(guān)于生物堿在肺纖維化疾病中的應(yīng)用是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。

1.1 氧化苦參堿與IPF

氧化苦參堿(Oxymatrine）為苦參和苦豆子的主要有效單體成分，具有四環(huán)喹嗪啶類(lèi)結(jié)構(gòu), 屬弱堿性生物堿[6]。近年來(lái)，氧化苦參堿在纖維化疾病中也頗多研究。Zhao Hong-Wei等[7]研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿可以有效減輕CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化。Chen Chen等[8]研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿可能通過(guò)下調(diào)NF-κB表達(dá)來(lái)抑制腎臟纖維化。一項(xiàng)研究[9]發(fā)現(xiàn)，在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型中，氧化苦參堿通過(guò)降低了TGF-β、p-Smad2和p-Smad3的表達(dá)水平，從而改善肺纖維化。Chen Xiaohong等[10]研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿的給藥抑制了鼠肺成纖維細(xì)胞的增殖，使細(xì)胞停滯在G0/ G1期，并降低了細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白cyclin D1的表達(dá)，同時(shí)，氧化苦參堿以劑量依賴(lài)的方式抑制成纖維細(xì)胞中膠原蛋白的穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生以及α1（I）前膠原和α2（I）前膠原的表達(dá)。這些結(jié)果表明，氧化苦參堿可以減輕博來(lái)霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化。由此可見(jiàn)，氧化苦參堿在治療IPF具有光明的前景。

1.2 甲基蓮心堿與IPF

甲基蓮心堿（Neferine）是從睡蓮屬植物的種子胚芽中提取分離的一種雙芐基異喹啉類(lèi)生物堿[11]。近年來(lái)，關(guān)于甲基蓮心堿在纖維化疾病中作用有大量的文獻(xiàn)報(bào)道。Chen Mo-Si等[12]研究表明甲基蓮心堿通過(guò)下調(diào)TGF-β1表達(dá)水平減輕CCl4誘導(dǎo)小鼠的肝纖維化程度，并調(diào)節(jié)ALT / AST水平，改善肝功能。Niu Chang-He等[13]研究發(fā)現(xiàn)甲基蓮心堿通過(guò)調(diào)節(jié)Th1 / Th2平衡、抗炎、抑制SP-D表達(dá)來(lái)預(yù)防胺碘酮引起的肺纖維化。Zhao Libo等[14]研究發(fā)現(xiàn)甲基蓮心堿可通過(guò)抑制博來(lái)霉素誘導(dǎo)小鼠模型NF-κB和TGF-β1的增加水平，同時(shí)可逆轉(zhuǎn)SOD活性的降低以及MDA和MPO活性的提高，從而減輕肺纖維化。甲基蓮心堿減輕博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化的機(jī)制可能與其抗發(fā)炎，抗氧化，抑制NF-κB和TGF-β1表達(dá)有關(guān)，因此，甲基蓮心堿有希望成為治療IPF的候選者。

2 萜類(lèi)化合物與IPF

萜類(lèi)化合物在自然界中廣泛存在，其種類(lèi)繁多，根據(jù)分子結(jié)構(gòu)的不同，主要分為單萜化合物、倍半萜化合物、二萜化合物、三萜化合物多萜化合物五大類(lèi)[15]。近年來(lái)，萜類(lèi)化合物中紫杉醇、丹參酮IIA的相關(guān)藥理作用引起越來(lái)越多學(xué)者關(guān)注。

2.1 紫杉醇與IPF

紫杉醇（paclitaxel）為一種天然的二萜類(lèi)化合物，分子式為C47H51NO14，最初是從美國(guó)西部的紅豆杉樹(shù)皮提取得到[16]。由于紫杉醇可以誘導(dǎo)細(xì)胞有絲分裂停滯，具有細(xì)胞毒性，因此廣泛應(yīng)用于治療癌癥[17]。近年來(lái)，紫杉醇在IPF的研究得到廣泛關(guān)注。一項(xiàng)研究[18]發(fā)現(xiàn)，在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的大鼠模型中，使用紫杉醇治療后，大鼠模型中I型和III型膠原沉積減少，TGF-β1的表達(dá)水平下調(diào)，改善了大鼠肺纖維化，提高肺纖維化大鼠的存活率。Wang Congjie等[19]研究發(fā)現(xiàn)低劑量紫杉醇在體外可逆轉(zhuǎn)A549細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞EMT表型，而低劑量紫杉醇在體內(nèi)可通過(guò)上調(diào)miR-140的表達(dá)，抑制TGF-β1/ Smad3信號(hào)通路，同時(shí)上調(diào)E-鈣粘蛋白表達(dá)，下調(diào)波形蛋白表達(dá)，從而改善博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠模型中的肺纖維。因此，紫杉醇在IPF中的臨床應(yīng)用中將會(huì)有很好的發(fā)展前景。

2.2 丹參酮IIA與IPF

丹參酮IIA（Tanshinone IIA）是丹參的活性成分中的一種，是二萜類(lèi)化合物[20]。近年來(lái)也有很多關(guān)于丹參酮IIA在肺纖維化疾病研究報(bào)道。Wang Dong-Tao等[21]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA可通過(guò)抑制TGF-β/ Smad和NF-κB信號(hào)通路的激活改善慢性腎臟疾病模型小鼠的腎臟纖維化和炎癥，使小鼠的腎功能得到改善。Tang Haiying等[22]使用10μM丹參酮IIA在體外預(yù)處理肺泡上皮細(xì)胞可抑制TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及觸發(fā)的EMT，減少Ⅰ型膠原的產(chǎn)生；在體內(nèi)丹參酮IIA（15mg/kg）可降低博來(lái)霉素誘導(dǎo)的大鼠模型中TGF-β、磷酸化Smad2和Smad3的表達(dá)水平，減輕肺纖維化程度。一項(xiàng)研究[23]發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA在矽肺病模型組大鼠中可有效抑制TGF-β1誘導(dǎo)Smads磷酸化，尤其是細(xì)胞核中Smad3的持續(xù)磷酸化，并上調(diào)了矽肺成纖維細(xì)胞中Smad7的表達(dá)，從而導(dǎo)致ECM沉積減少，同時(shí)還下調(diào)I型膠原蛋白，II型膠原蛋白和α-SMA的表達(dá)水平，從而改善矽肺纖維化程度。An Lin等[24]發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA可通過(guò)調(diào)節(jié)Nrf2減少博萊霉素小鼠模型細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，同時(shí)通過(guò)其抗氧化藥理作用激活Nrf2 / GSH信號(hào)通路來(lái)抑制肌成纖維細(xì)胞增殖中的谷氨酰胺分解，達(dá)到抑制肺纖維化的作用，綜上，丹參酮IIA對(duì)IPF的治療存在一定程度的潛力。

3 黃酮類(lèi)化合物與IPF

黃酮類(lèi)化合物是植物中最大的一類(lèi)多酚類(lèi)化合物，具有二苯基丙烷的共同結(jié)構(gòu)，由兩個(gè)芳香環(huán)通過(guò)三個(gè)碳連接而成，在食用植物和藥用植物中含量豐富[25]。黃酮類(lèi)化合物已被證明有多種藥理作用，包括強(qiáng)抗氧化劑[26]、抗癌[27]、抗炎[28]。目前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的黃酮類(lèi)化合物已有5000多種，其中黃芩素、 槲皮素等在IPF中的潛在作用也得到研究者的證實(shí)。

3.1 黃芩素與IPF

黃芩素(Baicalein)分 子 式為C15H10O5， 主要從黃芩中提取得到，是黃芩的主要活性成分之一。近年來(lái)，大量文獻(xiàn)報(bào)道黃芩素具有抗纖維化作用。Wang Wei等[29]研究發(fā)現(xiàn)黃芩素可通過(guò)抑制PI3k / Akt信號(hào)通路誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞凋亡改善腎間質(zhì)纖維化。另外一項(xiàng)研究[30]發(fā)現(xiàn)，在自發(fā)性高血壓心肌纖維化大鼠模型中，使用黃芩素治療后，大鼠的血漿BNP水平、心臟/體重比值及室間隔厚度降低，左心室心肌膠原體積分?jǐn)?shù)、I型前膠原蛋白、III型前膠原蛋白表達(dá)水平下調(diào)，大鼠的心功能得到改善。Liu Wei等[31]研究發(fā)現(xiàn)在博來(lái)霉素誘導(dǎo)小鼠模型中，使用黃芩素治療后，小鼠細(xì)胞中的I型膠原蛋白的合成受阻，成纖維細(xì)胞減少，小鼠肺纖維化程度減輕。Gao Yan等[32]研究發(fā)現(xiàn)黃芩素通過(guò)抑制miR-21的表達(dá)水平和抑制TGF-β/ Smad信號(hào)通路使博來(lái)霉素模型小鼠肺部脯氨酸含量和α-SMA水平減低，肺指數(shù)增加， 小鼠肺泡炎和肺纖維化程度明顯減輕。綜上，黃芩素可能是治療IPF的潛在藥物。

3.2 槲皮素與IPF

槲皮素（Quercetin）是廣泛分布于植物界中的黃酮類(lèi)化合物，存在于蔬菜、水果和中草藥中[33]。近年來(lái)，槲皮素在抗肺纖維化的藥理作用有大量的文獻(xiàn)報(bào)道。Veith C,Drent M等[34]發(fā)現(xiàn)槲皮素通過(guò)增加Nrf2活性來(lái)增強(qiáng)抗氧化效應(yīng)來(lái)消除博來(lái)霉素誘導(dǎo)的人正常肺上皮細(xì)胞產(chǎn)生ROS，同時(shí)，槲皮素可通過(guò)抗氧化的藥理作用來(lái)減輕IPF患者的全身炎癥反應(yīng)。Hohmann Miriam S等[35]證實(shí)槲皮素增加了衰老的IPF成纖維細(xì)胞對(duì)FasL和trail誘導(dǎo)的凋亡的敏感性,并在老年小鼠實(shí)驗(yàn)性纖維化模型中抑制肺纖維化的進(jìn)展。Park Hee K等[36]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素通過(guò)其抗氧化活性來(lái)減少百草枯造模肺中成纖維細(xì)胞分布和膠原蛋白沉積。Han Weihong 等[37]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素通過(guò)抑制b-catenin信號(hào)通路來(lái)阻止α-防御素-1和α-防御素2誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成。以上研究表明槲皮素在未來(lái)治療IPF中將會(huì)扮演著重要角色。

4 展望

近年來(lái)，中藥作為天然產(chǎn)物一直在癌癥和其他疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，本綜述概述了近年來(lái)關(guān)于中藥治療肺纖維化疾病的相關(guān)研究，以及中藥對(duì)于肺纖維化疾病具有潛在的益處，其機(jī)制可能涉及在抗氧化、抗炎、抗增殖、抑制TGF-β1/ Smads等相關(guān)信號(hào)有關(guān)，但是中藥治療IPF具體分子機(jī)制，還需要進(jìn)行更多的試驗(yàn)研究?？偠灾?，在未來(lái)IPF治療的發(fā)展過(guò)程中，中藥必定扮演著不可或缺的角色。