常祖寬，王曉偉，馬文芳，路會林(新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院介入治療科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

肝癌作為腫瘤科多見的一種惡性腫瘤，多為原發(fā)性。其發(fā)病機制尚不清楚，早期臨床表現(xiàn)不明顯，患者發(fā)現(xiàn)時多處于中晚期，對其身心健康產(chǎn)生嚴重影響[1]。肝癌患者以手術治療為主，但一些晚期肝癌患者不具備手術的相關指征。近年來，隨著影像學技術的大力發(fā)展，肝動脈化療栓塞術(TACE)逐漸被應用于不可手術切除晚期肝癌患者的治療中。但因肝癌細胞的分化與增殖能力較強，故肝癌患者單純給予TACE治療術后預后差，具有較高的復發(fā)率。有研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合阿帕替尼、TACE治療肝癌的臨床療效較好[2]。本研究旨在探討聯(lián)合阿帕替尼、TACE對不可手術切除晚期肝癌患者血清半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8(Caspase-8)、血管內皮生長因子(VEGF)含量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院2017-05～2019-05診治的不可手術切除晚期肝癌患者80例。納選標準：(1)符合原發(fā)性肝癌診斷標準[3]，且經(jīng)病理學、影像學或腫瘤標志物檢查證實；(2)巴塞羅那肝癌分期為C期，且不符合手術切除指征；(3)預計生存期在3個月以上；(4)知情同意且符合倫理學要求排除標準：(1)合并嚴重心、腎等緊要臟器病史，其他惡性腫瘤者；(2)存在TACE禁忌證者；(3)凝血機制出現(xiàn)嚴重障礙者；(4)處于妊娠或哺乳期婦女；(5)應用阿帕替尼產(chǎn)生嚴重不良反應者。隨機數(shù)表法將不可手術切除晚期肝癌患者分為觀察組與對照組，各40例。其中，觀察組男23例，女17例；年齡45～65歲，平均(56.21±7.32)歲；體質指數(shù)19～24kg/m2，平均(21.24±1.59)kg/m2；腫瘤直徑4～9cm，平均(6.18±1.47)cm。對照組男21例，女19例；年齡46～66歲，平均(57.32±7.35)歲；體質指數(shù)19～24kg/m2，平均(21.45±1.64)kg/m2；腫瘤直徑4～9cm，平均(6.75±1.21)cm。上述一般資料兩組相匹配(P>0.05)，有可比性。

1.2 治療方法

對照組接受TACE治療：術前檢查血常規(guī)、肝腎功能、生化、凝血功能和心、肺功能，確定患者符合TACE的要求?；颊呔致楹筮\用Seldinger法進行穿刺，位置選擇在患者左或右股動脈，穿刺完畢嚴格按照說明書及手術要求將導管安放于肝動脈內，然后對其施以動脈造影以知曉腫瘤供血動脈分布狀況。經(jīng)導管向患者腫瘤供血動脈內注入化療藥物注射用洛鉑(海南長安國際制藥有限公司，國藥準字H20050308，50mg)50mg+注射用鹽酸吡柔比星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準字H10930106，20mg)60mg，然后再加入栓塞劑碘化油注射液(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準字H31021603，10mL)及明膠海綿(金陵藥業(yè)股份有限公司南京金陵制藥廠，國藥準字H32024096，6cm×6cm×1cm)進行栓塞，根據(jù)腫瘤的大小、數(shù)目及血供情況決定化療藥物及栓塞劑的用量。

觀察組治療方法是TACE聯(lián)合阿帕替尼治療，其中TACE同上，在TACE術后第3d到下一次TACE術前4d這一段時間內接受甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20140103，0.25g)用藥，口服，一天1次，起始劑量為一次500mg，依據(jù)患者的耐受及不良反應程度調整劑量，耐受較好或出現(xiàn)輕度不良反應者維持原劑量，耐受不佳或出現(xiàn)顯著不良反應者劑量減至一次250mg，待患者恢復后可恢復原劑量。兩組均一個月行一次TACE，共治療2～3個月。另外兩組每次TACE治療后為患者進行保肝護胃等對癥支持治療。

1.3 觀察指標

(1)臨床療效。完全緩解(CR)：全部靶病灶沒有動脈期增強；部分緩解(PR)：靶病灶增強掃描動脈期的直徑相加的減少幅度在30%及以上；穩(wěn)定(SD)：直徑相加的減少幅度在30%以下，但未發(fā)現(xiàn)新病灶；進展(PD)：發(fā)現(xiàn)新的腫瘤灶[4]。總有效率=(CR+PR)/n×100%。(2)治療前后血清Caspase-8、VEGF水平比較：治療前后晨間空腹抽血，采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測患者血清Caspase-8、VEGF水平。(3)不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 臨床療效比較

觀察組治療總有效率62.50%，較對照組的37.50%顯著高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n=40,n(%)]

2.2 治療前后血清Caspase-8、VEGF水平比較

兩組治療前相比均無顯著差異(P>0.05)；與治療前比較，兩組治療后血清Caspase-8、VEGF水平均有所改善(P<0.05)；觀察組治療后血清Caspase-8、VEGF水平均明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清Caspase-8、VEGF水平對比

2.3 不良反應

治療期間對照組出現(xiàn)惡心嘔吐8例、疼痛2例、乏力和食欲缺乏各1例，觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐9例、疼痛3例、食欲缺乏2例、乏力和骨髓抑制各1例，經(jīng)對癥處理后好轉，均可耐受。兩組不良反應發(fā)生率對比無明顯差異(χ2=2.654，P=0.103)。

3 討論

隨著環(huán)境污染、居民飲食方式不健康化的加劇，肝癌的發(fā)病率逐年上升[5]。目前晚期肝癌的首選治療方法是TACE，其能夠封閉腫瘤的血液供應，使腫瘤細胞處于缺氧狀態(tài)，再注入化療藥物以達到抑制腫瘤產(chǎn)生與繁殖的作用。但TACE術后仍有殘存病灶，且其并不可以完全殺死腫瘤細胞，致使患者術后出現(xiàn)較高的復發(fā)率及轉移率，嚴重威脅患者生活質量。因此，尋找有效的治療方法有利于提高患者生活水平，改善預后。

阿帕替尼屬于小分子酪氨酸激酶抑制劑，是一種抗血管生成靶向藥物。阿帕替尼具有較強的抗腫瘤功能，其抑制腫瘤細胞繁殖的作用是靠影響癌細胞的代謝周期來完成的。有學者發(fā)現(xiàn)阿帕替尼對腫瘤細胞繁殖與轉移的抑制作用較顯著[6]。有研究報道，聯(lián)合應用阿帕替尼、TACE可以增加細胞的免疫能力，延長患者的生存時間[7]。本研究中，和對照組比較，觀察組治療總有效率更高，提示相比單純TACE治療，聯(lián)合阿帕替尼、TACE治療可以增強療效。惡性腫瘤產(chǎn)生與進一步發(fā)展與血管新生有關。VEGF作為一種血管內皮生長因子，具有高度的特異性。其能促進血管內皮的繁殖，從而促使腫瘤淋巴管的生長，參加并促使腫瘤血管的新生，進而延緩腫瘤細胞的死亡速度，增強腫瘤細胞耐藥性，故VEGF在腫瘤患者血清中的水平升高[8]。Caspase-8則是一種反映細胞凋亡的重要指標。本研究中，觀察組治療后血清Caspase-8水平明顯比對照組高，血清VEGF水平明顯比對照組低，提示聯(lián)合應用阿帕替尼、TACE可以加強腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤的血管再生作用。分析原因可能與阿帕替尼能夠抑制VEGF受體活性，阻止VEGF和受體結合，抑制腫瘤血管再生，從而起到抗癌作用有關。另外，本研究發(fā)現(xiàn)兩組不良反應比較無顯著差異，提示TACE聯(lián)合阿帕替尼治療不可手術切除晚期肝癌患者具有一定的安全性。

綜上所述，對不可手術切除晚期肝癌患者采取TACE聯(lián)合阿帕替尼治療的臨床療效較好，能夠明顯改善患者血清Caspase-8、VEGF水平。但本研究樣本量小，具有一定局限性，還有待繼續(xù)研究。