馬云飛

摘要：苯基哌嗪、喹啉均為醫(yī)藥領(lǐng)域中新藥研發(fā)常用的化合結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)也被證實(shí)具有廣泛的生物活性。本文簡單的介紹三種N-苯基哌嗪喹啉類衍生物的設(shè)計(jì)與合成方法，嘗試將雜環(huán)、亞胺、噁二唑啉作為合成的中間體，賦予目標(biāo)合成物更多的生物活性。

關(guān)鍵詞：N-苯基哌嗪喹啉類衍生物;藥物合成;路線設(shè)計(jì)

【中圖分類號(hào)】 R947? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）17--01

N-苯基哌嗪是有機(jī)藥物合成中一類重要的藥物中間體，具有生物活性化合物額重要組成部分，含有N-苯基哌嗪的化合物在調(diào)節(jié)神經(jīng)類活動(dòng)、抗病毒方面有獨(dú)特的藥物生物活性。當(dāng)前，在抗菌、抗癌、抗肺結(jié)核等藥物合成廣泛應(yīng)用了N-苯基哌嗪[1]。喹啉是一個(gè)芳香雜環(huán)有機(jī)化合物，性質(zhì)活潑，可以發(fā)生氧化、氫化等化學(xué)反應(yīng)，衍生物眾多，以鹽酸地布卡因、奎寧為代表的奎琳衍生物藥物，至今仍在臨床得到廣泛的應(yīng)用。本文嘗試探討新型N-苯基哌嗪喹啉類衍生物的合成策略。

1 合成思路一

采用雜環(huán)合成，二環(huán)、三環(huán)衍生物具有復(fù)雜的生物活性。比較著名的是含N和S的七元雜環(huán)，主要用于抗菌、抗HIV、鈣離子拮抗劑、止痛劑等新藥的合成，如地爾硫卓。目前，對(duì)于1，5-苯并硫氮雜卓衍生物，開始成為新藥合成的研究重點(diǎn)，主要被作為藥物合成中間體，如磷酸氯喹、鹽酸地布卡因、喹碘仿、雙碘喹啉、克瀉痢寧等?？蓢L試將喹啉環(huán)引入到1，5-苯并硫氮雜母核中，有望獲得新藥。具體的思路：首先，采用苯基哌嗪取代氯原子，獲得一個(gè)新的基團(tuán)，將下一步反應(yīng)定位在醛基;再次，進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)，其中芳酮的羧基和醛基發(fā)生脫水縮合。再次，1，4-Michael加成反應(yīng)以及分子內(nèi)脫水環(huán)化。再次，以化合物卓和氯代肟，以三乙胺為基礎(chǔ)，進(jìn)行1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。另外一種合成思路是，首先制備2-氯-3-甲醛奎琳，制備2-（4-苯基哌嗪-1-基）-喹啉-3-甲醛[2]。

2 合成思路二

亞胺是一種羧基化合物與氨的縮合產(chǎn)物，有廣泛的生物活性，如抗病毒，其中含有的碳氮不飽和雙鍵是一種極性不飽和鍵，化學(xué)性質(zhì)非?；钴S，能夠進(jìn)行有環(huán)加成等多種加成反應(yīng)，通過1，3-偶極環(huán)加成能夠快速合成五員含氮雜環(huán)。故，可嘗試亞胺和氯代肟經(jīng)1，3-偶極環(huán)甲醇，拼合具有多種生物活性的雜環(huán)，從而獲得可能有新藥潛力的化合物。具體的合成路線：首先，需要合成2-（4-苯基哌嗪-1-基）-3-喹啉甲醛，以氯代喹啉醛、DMF、苯基哌嗪作為原料，加熱回流，加入K2CO3作為催化劑，以無水乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶。其次，將合成的2-（4-苯基哌嗪-1-基）-3-喹啉甲醛，和苯胺加熱回流反映，合成物質(zhì)A，然后和對(duì)位取代的氯代肟通過1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，最終獲得新化合物B。

3 合成思路三

噁二唑啉類衍生物是一類重要的雜環(huán)化合物，生物活性十分復(fù)雜，許多化合物中引入噁二唑啉類雜環(huán)，往往能夠賦予化合物中廣譜生物活性，被廣泛用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、獸藥新藥研發(fā)領(lǐng)域。噁二唑啉雜環(huán)修飾化合物是新藥研發(fā)的常用方式，成為有機(jī)化學(xué)研究的熱點(diǎn)。1，3，4-噁二唑啉類衍生物是該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，現(xiàn)代研究證實(shí)其具有消炎、抗氧化、抗癌、除草、調(diào)節(jié)植物生長、抗艾滋病毒、抗驚厥等作用，許多1，2，3-噁二唑啉類衍生物具有促小麥芽升值的功效，可作為新藥合成的思路。選擇氯代喹啉醛為原料，合成含有喹啉環(huán)、1，3，4-噁二唑啉結(jié)構(gòu)的化合物。具體操作方法：首先，合成2-（4-苯基哌嗪-1-1基）-3-喹啉甲醛2，將化合物氯代喹啉醛1和1苯基哌嗪在DMF中加熱回流，獲得物質(zhì)A以及4-取代苯甲酰肼，以冰醋酸為催化劑，回流，得到化合物C，在少量醋酐容積體系中回流，最終獲得目標(biāo)化合物。

4 小結(jié)

苯基哌嗪、喹啉均為醫(yī)藥領(lǐng)域中新藥研發(fā)常用的化合結(jié)構(gòu)，將藥性不同的新型結(jié)構(gòu)特別是雜環(huán)化合物，設(shè)計(jì)在同一個(gè)分子中，是新藥研發(fā)的重要方法[3]。喹啉、苯基哌嗪等結(jié)構(gòu)具有潛在的藥物價(jià)值，將這些有潛在藥用價(jià)值的結(jié)構(gòu)進(jìn)行合成，能夠獲得大量的新型化合物，這些化合物均為潛在的藥物。

參考文獻(xiàn)：

[1]喬會(huì)晶，戴子茹，葛廣波，等.分子對(duì)接技術(shù)在新藥研發(fā)領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)展[J].南陽師范學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，14（12）：29-35.

[2]楊鵬，戚璐璐，許芯寧，等.2，3-2H-2（2-（4-苯基哌嗪-1-基）喹啉-3-基）-4-苯基-1，5-苯并卓的合成與表征[N].杭州師范大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2017，16（3）：230-235，272.

[3]PI E X， QU I. Q，? HU J W， et al.? Mechanisms oI soybean roots’tolerances to salinity revealed by proteomic and phosphoproteomic comparisons between two cultivars[J].Cellular Proteomics，2016，24（15）：266-288.