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        對(duì)新型N-苯基哌嗪喹啉類衍生物的設(shè)計(jì)與合成的探討

        2021-01-11 16:14:21馬云飛
        關(guān)鍵詞:路線設(shè)計(jì)

        馬云飛

        摘要:苯基哌嗪、喹啉均為醫(yī)藥領(lǐng)域中新藥研發(fā)常用的化合結(jié)構(gòu),這些結(jié)構(gòu)也被證實(shí)具有廣泛的生物活性。本文簡單的介紹三種N-苯基哌嗪喹啉類衍生物的設(shè)計(jì)與合成方法,嘗試將雜環(huán)、亞胺、噁二唑啉作為合成的中間體,賦予目標(biāo)合成物更多的生物活性。

        關(guān)鍵詞:N-苯基哌嗪喹啉類衍生物;藥物合成;路線設(shè)計(jì)

        【中圖分類號(hào)】 R947? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306(2021)17--01

        N-苯基哌嗪是有機(jī)藥物合成中一類重要的藥物中間體,具有生物活性化合物額重要組成部分,含有N-苯基哌嗪的化合物在調(diào)節(jié)神經(jīng)類活動(dòng)、抗病毒方面有獨(dú)特的藥物生物活性。當(dāng)前,在抗菌、抗癌、抗肺結(jié)核等藥物合成廣泛應(yīng)用了N-苯基哌嗪[1]。喹啉是一個(gè)芳香雜環(huán)有機(jī)化合物,性質(zhì)活潑,可以發(fā)生氧化、氫化等化學(xué)反應(yīng),衍生物眾多,以鹽酸地布卡因、奎寧為代表的奎琳衍生物藥物,至今仍在臨床得到廣泛的應(yīng)用。本文嘗試探討新型N-苯基哌嗪喹啉類衍生物的合成策略。

        1 合成思路一

        采用雜環(huán)合成,二環(huán)、三環(huán)衍生物具有復(fù)雜的生物活性。比較著名的是含N和S的七元雜環(huán),主要用于抗菌、抗HIV、鈣離子拮抗劑、止痛劑等新藥的合成,如地爾硫卓。目前,對(duì)于1,5-苯并硫氮雜卓衍生物,開始成為新藥合成的研究重點(diǎn),主要被作為藥物合成中間體,如磷酸氯喹、鹽酸地布卡因、喹碘仿、雙碘喹啉、克瀉痢寧等??蓢L試將喹啉環(huán)引入到1,5-苯并硫氮雜母核中,有望獲得新藥。具體的思路:首先,采用苯基哌嗪取代氯原子,獲得一個(gè)新的基團(tuán),將下一步反應(yīng)定位在醛基;再次,進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng),其中芳酮的羧基和醛基發(fā)生脫水縮合。再次,1,4-Michael加成反應(yīng)以及分子內(nèi)脫水環(huán)化。再次,以化合物卓和氯代肟,以三乙胺為基礎(chǔ),進(jìn)行1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。另外一種合成思路是,首先制備2-氯-3-甲醛奎琳,制備2-(4-苯基哌嗪-1-基)-喹啉-3-甲醛[2]。

        2 合成思路二

        亞胺是一種羧基化合物與氨的縮合產(chǎn)物,有廣泛的生物活性,如抗病毒,其中含有的碳氮不飽和雙鍵是一種極性不飽和鍵,化學(xué)性質(zhì)非?;钴S,能夠進(jìn)行有環(huán)加成等多種加成反應(yīng),通過1,3-偶極環(huán)加成能夠快速合成五員含氮雜環(huán)。故,可嘗試亞胺和氯代肟經(jīng)1,3-偶極環(huán)甲醇,拼合具有多種生物活性的雜環(huán),從而獲得可能有新藥潛力的化合物。具體的合成路線:首先,需要合成2-(4-苯基哌嗪-1-基)-3-喹啉甲醛,以氯代喹啉醛、DMF、苯基哌嗪作為原料,加熱回流,加入K2CO3作為催化劑,以無水乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶。其次,將合成的2-(4-苯基哌嗪-1-基)-3-喹啉甲醛,和苯胺加熱回流反映,合成物質(zhì)A,然后和對(duì)位取代的氯代肟通過1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng),最終獲得新化合物B。

        3 合成思路三

        噁二唑啉類衍生物是一類重要的雜環(huán)化合物,生物活性十分復(fù)雜,許多化合物中引入噁二唑啉類雜環(huán),往往能夠賦予化合物中廣譜生物活性,被廣泛用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、獸藥新藥研發(fā)領(lǐng)域。噁二唑啉雜環(huán)修飾化合物是新藥研發(fā)的常用方式,成為有機(jī)化學(xué)研究的熱點(diǎn)。1,3,4-噁二唑啉類衍生物是該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn),現(xiàn)代研究證實(shí)其具有消炎、抗氧化、抗癌、除草、調(diào)節(jié)植物生長、抗艾滋病毒、抗驚厥等作用,許多1,2,3-噁二唑啉類衍生物具有促小麥芽升值的功效,可作為新藥合成的思路。選擇氯代喹啉醛為原料,合成含有喹啉環(huán)、1,3,4-噁二唑啉結(jié)構(gòu)的化合物。具體操作方法:首先,合成2-(4-苯基哌嗪-1-1基)-3-喹啉甲醛2,將化合物氯代喹啉醛1和1苯基哌嗪在DMF中加熱回流,獲得物質(zhì)A以及4-取代苯甲酰肼,以冰醋酸為催化劑,回流,得到化合物C,在少量醋酐容積體系中回流,最終獲得目標(biāo)化合物。

        4 小結(jié)

        苯基哌嗪、喹啉均為醫(yī)藥領(lǐng)域中新藥研發(fā)常用的化合結(jié)構(gòu),將藥性不同的新型結(jié)構(gòu)特別是雜環(huán)化合物,設(shè)計(jì)在同一個(gè)分子中,是新藥研發(fā)的重要方法[3]。喹啉、苯基哌嗪等結(jié)構(gòu)具有潛在的藥物價(jià)值,將這些有潛在藥用價(jià)值的結(jié)構(gòu)進(jìn)行合成,能夠獲得大量的新型化合物,這些化合物均為潛在的藥物。

        參考文獻(xiàn):

        [1]喬會(huì)晶,戴子茹,葛廣波,等.分子對(duì)接技術(shù)在新藥研發(fā)領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)展[J].南陽師范學(xué)院學(xué)報(bào),2015,14(12):29-35.

        [2]楊鵬,戚璐璐,許芯寧,等.2,3-2H-2(2-(4-苯基哌嗪-1-基)喹啉-3-基)-4-苯基-1,5-苯并卓的合成與表征[N].杭州師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2017,16(3):230-235,272.

        [3]PI E X, QU I. Q,? HU J W, et al.? Mechanisms oI soybean roots’tolerances to salinity revealed by proteomic and phosphoproteomic comparisons between two cultivars[J].Cellular Proteomics,2016,24(15):266-288.

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