冼海燕

摘要：良好的文件是質(zhì)量管理體系的重要組成部分，是符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求的關(guān)鍵。GMP文件體系中的各項(xiàng)文件應(yīng)包括充分的指導(dǎo)細(xì)節(jié)，以便于執(zhí)行者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)和要求有著相同的理解;同時(shí)還應(yīng)提供對(duì)各種過(guò)程的充分記錄，以便證明既定的標(biāo)準(zhǔn)和要求是持續(xù)被遵守的。

關(guān)鍵詞：GMP文件體系;文件管理

【中圖分類號(hào)】 R-1? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 B? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）17--01

GMP，是“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”的Good Manufacturing Practice英文名稱簡(jiǎn)稱。GMP（2010年修訂版）第一百五十條指出：“文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素。必須有內(nèi)容正確的書面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、操作規(guī)程以及記錄等文件。”也就是說(shuō)，按規(guī)定建立GMP文件體系，用通俗的行話講，“寫你做的，做你寫的，記你做的”。主要目標(biāo)是建立、控制、監(jiān)測(cè)和記錄直接或間接影響藥品質(zhì)量各方面的所有活動(dòng)，以確保藥品生產(chǎn)的各項(xiàng)活動(dòng)持續(xù)遵守既定的標(biāo)準(zhǔn)和要求。那么，GMP文件體系包括哪些內(nèi)容及其要求又有哪些？

1.GMP文件體系制定時(shí)的一般原則包括：

1.1所有可能影響藥品特性、質(zhì)量的生產(chǎn)、包裝、存儲(chǔ)、銷售和實(shí)驗(yàn)室的操作，以及執(zhí)行GMP的輔助性文件（如清潔記錄、預(yù)防性維護(hù)報(bào)告等）都必須有書面文件，且由質(zhì)量管理部門審核和批準(zhǔn)。

1.2GMP文件必須符合GMP、中國(guó)藥品管理法等法規(guī)、規(guī)范的要求。

1.3建立GMP文件體系前，必須明確與文件制定、批準(zhǔn)和使用相關(guān)的角色和及其職責(zé)。文件審核過(guò)程必須確保文件準(zhǔn)確、完整、符合法規(guī)要求，所下的結(jié)論是有科學(xué)依據(jù)的。

1.4起草、審核和批準(zhǔn)GMP文件的人員必須對(duì)相應(yīng)的設(shè)備和工藝有適當(dāng)?shù)募夹g(shù)理解。

2.GMP文件體系的構(gòu)成

2.1建議GMP文件體系有以下文件：

2.1.1工廠主文件：描述工廠與執(zhí)行GMP相關(guān)的所有活動(dòng)。

2.1.2質(zhì)量管理體系，是以文件化的形式建立了實(shí)現(xiàn)有效質(zhì)量管理所需的組織結(jié)構(gòu)、職責(zé)和規(guī)程的正式體系。質(zhì)量管理體系至少應(yīng)建立確保產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全所需的文件，包括但不限于政策、程序或記錄，例如：

·人員和培訓(xùn)

·文件管理

·生產(chǎn)和過(guò)程控制

·標(biāo)簽和包裝控制

·來(lái)料驗(yàn)收

·糾正和預(yù)防行動(dòng)

·變更管理

·質(zhì)量審計(jì)

·過(guò)程質(zhì)量監(jiān)控

·儲(chǔ)存和發(fā)運(yùn)

·投訴處理

·年度報(bào)告

2.1.3指引類文件：包括技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、管理規(guī)程和操作規(guī)程，例如：

2.1.3.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：詳細(xì)描述生產(chǎn)過(guò)程中使用或制得的產(chǎn)品或物料必須符合的要求。

2.1.3.2生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程：提供所有要使用的起始原料、設(shè)備和計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的詳細(xì)信息，并說(shuō)明所有工藝、包裝、取樣和檢驗(yàn)操作說(shuō)明。同時(shí)，應(yīng)規(guī)定要采用的過(guò)程控制和過(guò)程檢驗(yàn)技術(shù)以及可接受標(biāo)準(zhǔn)。

2.1.3.3操作規(guī)程&作業(yè)指導(dǎo)書，例如確認(rèn)和驗(yàn)證、校準(zhǔn)、設(shè)備的維護(hù)及清潔和消毒、培訓(xùn)、更衣、環(huán)境監(jiān)測(cè)、蟲害控制、偏差處理、藥品召回、退貨等。

2.1.3.4方案：給出執(zhí)行和記錄某些特定操作的說(shuō)明，如驗(yàn)證方案。

2.1.3.5技術(shù)/質(zhì)量協(xié)議：由委托方和受托方就GMP外包活動(dòng)達(dá)成的協(xié)議。

2.1.4記錄和報(bào)告

2.1.4.1記錄：提供各項(xiàng)活動(dòng)符合操作說(shuō)明的證據(jù)，例如活動(dòng)、事件、調(diào)查。記錄還包括用于生成其它記錄的原始數(shù)據(jù)。

2.1.4.2批記錄：是記錄每批產(chǎn)品的歷史記錄。

2.1.4.3檢驗(yàn)報(bào)告書：提供產(chǎn)品或物料樣品的檢驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論。

2.1.5報(bào)告：記錄特定活動(dòng)、項(xiàng)目或調(diào)查的進(jìn)行情況，以及結(jié)果、結(jié)論和建議。包含不僅限于以下內(nèi)容：

·多產(chǎn)品共用的可行性評(píng)估報(bào)告

·確認(rèn)或驗(yàn)證報(bào)告

·持續(xù)穩(wěn)定性考察報(bào)告

·現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)報(bào)告

·定期的質(zhì)量回顧分析報(bào)告

·召回報(bào)告

·GMP自檢報(bào)告

·年度報(bào)告

2.2 GMP文件體系

3.GMP文件的控制

3.1應(yīng)有文件定義文件類型，并且有文件管理規(guī)程。

3.2隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，許多文件如操作規(guī)程或作業(yè)指導(dǎo)書和記錄等，可能以電子文件和紙質(zhì)文件的形式共存。此類情況，應(yīng)說(shuō)明原文件、正式復(fù)制件、數(shù)據(jù)處理和記錄的關(guān)系及控制措施。

3.3應(yīng)制定控制措施對(duì)電子文件實(shí)施適當(dāng)?shù)目刂?，以確保記錄在整個(gè)保存期內(nèi)的完整性。

3.4 GMP變更控制規(guī)程應(yīng)包含GMP文件的修訂，該變更必須由經(jīng)授權(quán)的人員進(jìn)行。

3.5 GMP文件變更控制包括：

3.5.1控制所有文件的發(fā)布、修訂、替換和撤銷，以確保提供和使用正確的文件。

3.5.2修訂歷史的使用和維護(hù)。

3.5.3在使用新修訂的文件之前，必須對(duì)該文件進(jìn)行培訓(xùn)并記錄。

3.6如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)當(dāng)有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程;記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)核對(duì)。

3.7使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的，只有經(jīng)授權(quán)的人員方可輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)當(dāng)有記錄;應(yīng)當(dāng)使用密碼或其他方式來(lái)控制系統(tǒng)的登錄;關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。

4. 良好文件規(guī)范

4.1所有記錄的手寫內(nèi)容必須清晰，并用不褪色的筆書寫。

4.2 GMP文件中的簽名必須清晰可辨，以便可追溯到執(zhí)行該步驟的人員。在適當(dāng)?shù)那闆r下，電子簽名可以代替手寫簽名。

4.3記錄應(yīng)當(dāng)保持清潔，不得撕毀和任意涂改。

4.4應(yīng)遵照數(shù)據(jù)可靠性原則。

4.5在執(zhí)行每個(gè)操作和/或發(fā)生需要記錄的事件時(shí)都應(yīng)填寫記錄。必須根據(jù)相應(yīng)的 GMP 文件的職責(zé)對(duì)記錄的內(nèi)容進(jìn)行檢查、確認(rèn)、審核和/或批準(zhǔn)。

4.6必須管理和控制記錄原件，以確保將不當(dāng)使用和偽造記錄的風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的水平。

5.數(shù)據(jù)可靠性原則

在數(shù)據(jù)的整個(gè)生命周期中，記錄必須是可追溯的、清晰的、及時(shí)的（在發(fā)生時(shí)記錄）、原始的和準(zhǔn)確的（ALCOA）。

5.1可追溯的（Attributable）：應(yīng)能確定執(zhí)行記錄任務(wù)的人。需記錄誰(shuí)執(zhí)行了任務(wù)、誰(shuí)對(duì)記錄做了更正、刪除、更改等。

5.2清晰的（Legible）：所有的記錄都必須是清晰易讀的。

5.3及時(shí)的（Contemporaneous）：應(yīng)在行動(dòng)、活動(dòng)或決策發(fā)生時(shí)進(jìn)行記錄。

5.4原始的（Original）：原始記錄可以描述為第一次獲取的信息，無(wú)論是紙質(zhì)記錄還是電子記錄。

5.5準(zhǔn)確的（Accurate）：通過(guò)諸多因素的實(shí)施能確保結(jié)果和記錄的準(zhǔn)確性。

6.GMP文件的保存

6.1必須保存所有GMP文件。

6.2文件必須以安全、可靠的方式保存，并可快速檢索。

6.3記錄必須完整。

6.4記錄必須僅供授權(quán)的用戶查閱或訪問(wèn)。

6.5在要求的保存期內(nèi)必須保證GMP文件或記錄的數(shù)據(jù)的完好性和完整性。

6.6批記錄的保存期限至少按照監(jiān)管規(guī)范的規(guī)定執(zhí)行;而其它類型的文件的保存期限，取決于文件所支持的業(yè)務(wù)活動(dòng)，包括在上市許可有效期內(nèi)，保留作為上市許可信息支持的原始數(shù)據(jù)（例如與驗(yàn)證或穩(wěn)定性相關(guān)的數(shù)據(jù)）。

6.7文件的保存期限應(yīng)在內(nèi)部操作規(guī)程中規(guī)定。

【討論】

良好的文件是質(zhì)量管理體系的重要組成部分，是符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求的關(guān)鍵。GMP文件體系中的各項(xiàng)文件應(yīng)包括充分的指導(dǎo)細(xì)節(jié)，以便于執(zhí)行者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)和要求有著相同的理解;同時(shí)還應(yīng)提供對(duì)各種過(guò)程的充分記錄，以便證明既定的標(biāo)準(zhǔn)和要求是持續(xù)被遵守的。

參考文獻(xiàn)：

[1] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）（衛(wèi)生部令第79號(hào)） 2011.1.17發(fā)布

[2] MHRA.GMP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry.Jan，2015

[3] FDA.Data Integrity and Compliance with CGMP Guidance for Industry.Apr，2016

[4] Model of Organization， Management and Control， referred to in the Italian Legislative Decree 231/01 and subsequent amendments.