王連嵩 李煥 丁振偉

摘要：超臨界流體（SCF）是物質(zhì)在壓力和溫度同時超過其臨界壓力（Pc）和臨界溫度（Tc）時的一種狀態(tài)。由于其獨特的流變學(xué)特性以及對高分子材料的溶脹作用，可用于藥物負(fù)載、組織工程支架制備等領(lǐng)域。本文介紹了SCF技術(shù)的基本原理及其在眼科生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用，并對應(yīng)用前景進(jìn)行了展望。

關(guān)鍵詞：超臨界;載藥;緩釋;組織工程

【中圖分類號】 R917? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）17--01

SCF是物質(zhì)在外界壓力和溫度同時超過它的臨界壓力（Pc）和臨界溫度（Tc）時的一種狀態(tài)。在超臨界狀態(tài)下，SCF具有類似于液體的密度，類似于氣體的擴(kuò)散性，且具有較低的表面張力。在眾多SCF中，目前主要集中于超臨界二氧化碳（scCO2）的研究。

傳統(tǒng)的藥物負(fù)載、組織工程支架制備過程中，一般要使用有機(jī)溶劑，有時要引入新的藥物載體（如涂層等），降低了產(chǎn)品的生物相容性。SCF技術(shù)的應(yīng)用有望解決這一問題。

1 SCF應(yīng)用的基本原理

從本質(zhì)上講，SCF是一種溶劑。它的優(yōu)勢在于其獨特的流變性能，以及無毒害、易去除等特點。SCF技術(shù)的應(yīng)用，主要依賴于其對物質(zhì)的溶解作用以及對高分子材料的溶脹作用。例如在載藥過程中，先將欲負(fù)載的藥物溶解于SCF中，然后利用其對高分子材料的溶脹作用，將藥物引入到高分子基體中。待減小體系壓力后，SCF轉(zhuǎn)變?yōu)闅鈶B(tài)而被除去，藥物則被留存于高分子基體中。

2 SCF技術(shù)在眼科生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

2.1SCF技術(shù)在眼科載藥醫(yī)療器械領(lǐng)域的應(yīng)用

載藥醫(yī)療器械是“藥械組合”產(chǎn)品的一種。常見的眼科載藥醫(yī)療器械包含載藥人工晶狀體以及用于眼表藥物遞送的載藥角膜接觸鏡等。

Masmoudi[1]等研究了一種超臨界載藥的可折疊人工晶狀體。該研究選取了市售的人工晶狀體，利用scCO2，負(fù)載頭孢呋辛鈉。研究結(jié)果顯示，增加體系壓力和加入助溶劑有助于提高載藥率。

Ana Rita C. Duarte[2]等利用SCF技術(shù)制備了一種載藥人工晶狀體。該研究中利用scCO2，將氟比洛芬負(fù)載于人工晶狀體中。結(jié)果顯示，藥物從基質(zhì)中釋放時間長達(dá)三個月。

Viviana P. Costa[3]等利用SCF技術(shù)制備了一系列治療性的軟性角膜接觸鏡。該研究選取scCO2為溶劑，研究結(jié)果表明，通過改變壓力、浸漬時間等操作條件，可以實現(xiàn)對藥物負(fù)載量的控制。

2.2SCF技術(shù)在眼科組織工程領(lǐng)域的應(yīng)用

超臨界技術(shù)在組織工程領(lǐng)域的應(yīng)用同樣具有良好的前景。利用超臨界技術(shù)可以實現(xiàn)細(xì)胞的脫離，得到性能優(yōu)異的組織工程支架材料。

Yi-Hsun Huang[4]等利用scCO2萃取技術(shù)，開發(fā)了一種脫細(xì)胞豬角膜 （APC） 的新方法。HE染色結(jié)果顯示，豬角膜內(nèi)的角膜細(xì)胞完全裂解。經(jīng)scCO2處理的角膜表現(xiàn)出完整的基質(zhì)結(jié)構(gòu)和良好地的機(jī)械性能。

Selcan Guler[5]等利用scCO2制備了脫細(xì)胞角膜和主動脈組織。SCF作為一種“綠色”溶劑，可以有效地從組織中提取細(xì)胞和細(xì)胞殘余物。

Bengisu Topuz[6]等描述了一種利用SCF技術(shù)制備脫細(xì)胞角膜的方法。結(jié)果顯示，經(jīng)過相應(yīng)處理，細(xì)胞被有效去除。

2.3 SCF技術(shù)在新型眼科藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用

創(chuàng)新型眼科藥物制劑是近年來研究的熱點。與傳統(tǒng)眼藥制劑相比，創(chuàng)新型眼科藥物制劑可實現(xiàn)局部給藥、控制釋放等功能。

R. Campardelli[7]等開發(fā)了一種基于SCF技術(shù)的一步連續(xù)工藝，通過該工藝輔助制備脂質(zhì)體，用于遞送眼用抗生素。脂質(zhì)體穩(wěn)定至少可達(dá)3個月。

R Boia[8]等利用SCF技術(shù)制備了一種多孔狀的聚（?-己內(nèi)酯）（PCL）眼內(nèi)植入藥物載體。與緩慢降解的PCL相比，其降解速度更快。

Paolo Trucillo[9]等利用SCF輔助技術(shù)，制備了一種包封了親脂性眼科藥物葉黃素的脂質(zhì)體。該研究考察了壓力、溫度和藥物與脂質(zhì)比率變化對平均直徑和葉黃素包封率的影響。釋放實驗結(jié)果顯示，藥物釋放行為與Weibull模型擬合良好。

3結(jié)語

SCF作為一種溶劑，無論是在眼科醫(yī)療器械藥物負(fù)載、眼科新型藥物制劑制備，還是在眼科組織工程領(lǐng)域，都具有獨特的優(yōu)勢。SCF的使用，可有效避免傳統(tǒng)方法有機(jī)溶劑殘留，在某些載藥應(yīng)用上也避免了載藥涂層的引入，有助于提高產(chǎn)品的生物相容性。同時SCF在組織工程支架的制備以及新型藥物制劑方面也具有獨特的優(yōu)勢，諸如對細(xì)胞的洗脫作用，多孔狀材料的制備等。

參考文獻(xiàn)：

[1] Y. Masmoudi， L. Ben Azzouka， O. Forzano， et al， J SUPERCRIT FLUID， 2011， 60： 98-105

[2] Ana Rita C. Duarte， Ana Luisa Simplicio， Arlette Vega-González， et al， CURR DRUG DELIV， 2008， 5（2）：102-107

[3] Viviana P. Costaa， Mara E.M. Bragaa， Joana P. Guerraa， et al， J SUPERCRIT FLUID， 2010， 52（3）：306-316

[4] Yi-Hsun Huang， Fan-Wei Tseng， Wen-Hsin Chang， et al， ACTA BIOMATER， 2017， （58）：238-243

[5] Selcan Gulera， Bahar Aslana， Pezhman Hosseinian， et al， TISSUE ENG PART C-ME， 2017， 23（9）：540-547

[6] Bengisu Topuz， Gül?in Günal， Selcan Guler， et al， METHOD CELL BIOL 2020， 157： 49-79

[7] R.Campardelli， P.TrucilloE.Reverchon， J CO2 UTIL， 2018， 25： 235-241

[8] Raquel Boia， Paulo A.N.Dias， Joana M.Martins， J CONTROL RELEASE， 2019， 316：331-348

[9] Paolo Trucillo， Mathieu Martino， Ernesto Reverchon， PROCESSES， 2021， 9（7）：1162

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