關富仁，劉靜，盧昌均

(1.廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530001；2.柳州市中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西 柳州 545000)

0 引言

血管性癡呆(Vascular Dementia，VaD)是一種進行性神經(jīng)認知臨床綜合征，由腦血流量減少和神經(jīng)血管單位損傷引起[1]。VaD是一種復雜的疾病，由進入大腦的血流受損導致的腦損傷所致，影響認知功能[2]，其作為繼阿爾茨海默氏病之后的第二大常見癡呆類型，已引起越來越多的關注，并且至少占所有癡呆病例的20-25%。在65歲以后，其患病率每5-10年之間將上升[3,4]。流行病學數(shù)據(jù)顯示，衰老是VaD的主要危險因素，其次是常見的血管危險因素，例如高血壓、糖尿病、吸煙和中風病史等[5]這些危險因素，導致動脈進行性腦血管損傷，從而導致神經(jīng)變性和神經(jīng)認知功能下降[6]。由于預期壽命增加和出生率下降等因素，老齡化率上升，癡呆癥患者數(shù)量的增長體現(xiàn)了本世紀對健康和社會護理的最重大挑戰(zhàn)。最近研究發(fā)現(xiàn)，VaD是目前唯一可防治的癡呆類型，如早期干預治療則具有可逆性[7]。研究證實，信號傳遞可從腸道微生物區(qū)到大腦的信號傳遞，而大腦反過來可以通過自主神經(jīng)系統(tǒng)改變微生物的組成和行為[8]，并提出微生物-腸-腦軸學說。微生物-腸-腦軸可能通過腸道微生物間接影響認知功能的調(diào)節(jié)過程[9]。本文探討腸道微生物-腸-腦軸在血管性癡呆疾病中的潛在作用和機制，為血管性癡呆的預防、早期干預及治療提供新的途徑和思路。

1 微生物-腸-腦軸

腸道微生物是胃腸道的微生物生態(tài)系統(tǒng)，其在免疫系統(tǒng)的發(fā)育和動態(tài)平衡中起著至關重要的作用[10]，其調(diào)節(jié)腸道和腸外的動態(tài)平衡，腸道菌群的主要功能包括代謝活動轉(zhuǎn)化為能量和養(yǎng)分的吸收及保護宿主免受外來微生物入侵。腸道菌群處于健康的平衡狀態(tài)中，致病菌或者條件致病菌以很少的數(shù)目存在，當腸道菌群內(nèi)平衡的紊亂將導致健康的受損。動物研究顯示[11]，使用益生菌調(diào)節(jié)大鼠腸道菌群后可有效引起的大鼠腸道菌群變化，進而改善大鼠記憶受損能力。此外，腸道菌群組成和功能紊亂與神經(jīng)生理疾病有關，如信號傳遞、突觸可塑性等[12]。大量研究已經(jīng)表明，腸與腦之間的信號輸送是相互反饋的。一方面，腸道微生物菌群平衡的變化改變宿主的行為[13]，另一方面，宿主行為上的變化能夠改變腸道菌群的平衡[14]，腸-腦之間以中樞神經(jīng)、自主神經(jīng)和腸神經(jīng)為中樞形成正、負反饋調(diào)節(jié)環(huán)路，通過重組腸內(nèi)微生物種群、改變菌群生物活性來調(diào)節(jié)免疫功能。眾所周知，迷走神經(jīng)是由腸道微生物激活的，這可能會對大腦和行為產(chǎn)生影響。事實上，腸道-腦軸是雙向的，因為阻斷微生物區(qū)系和宿主之間的共生已被證明是有害的，在其他疾病中導致神經(jīng)障礙[15]。因此，腸道可以被認為是“第二大腦”[16]。

2 血管性癡呆的相關危險因素與微生物-腸-腦軸相關性

2.1 高血壓與微生物-腸-腦軸

隨著國民生活水平提高，導致肥胖、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化等，加劇高血壓病趨向于年輕化，而高血壓已成為全球公共衛(wèi)生問題[17]，也是心腦血管的主要危險因素。因此，有研究顯示腸道菌群是人類第二基因組，其參與機體代謝功能，而腸道功能改變、腸道細菌種群變化和腸道神經(jīng)系統(tǒng)連接性改變與高血壓有相關聯(lián)[18]。腸道細菌種群通過代謝產(chǎn)物、病理、腸內(nèi)神經(jīng)等多種方式參與高血壓機制的形成[19]。微生物-腸-腦軸是一個雙向溝通系統(tǒng)，使腸道微生物能夠與大腦溝通，并使大腦與腸道溝通[20]。Li[21]等通過將高血壓人類供體的糞便移植到無菌小鼠身上，觀察到升高的血壓可以通過微生物區(qū)系傳遞，并證明了腸道微生物區(qū)系對宿主血壓的直接影響。

2.2 高脂血癥與微生物-腸-腦軸

脂質(zhì)代謝異常與腦血管疾病發(fā)生發(fā)展密切相關，最近的數(shù)據(jù)表明[22]，腸道微生物可以影響脂質(zhì)代謝，誘發(fā)動脈粥樣硬化和心血管疾病的發(fā)展。研究人員[23]發(fā)現(xiàn)喂飼高脂飼料的大鼠體重明顯升高，且出現(xiàn)小鼠體內(nèi)腸道菌群結(jié)構的紊亂。近年來的多項研究結(jié)果顯示[24]，證實腸道菌群通過影響脂質(zhì)代謝和吸收水平，而膽固醇形成動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。因此，腸內(nèi)細菌群與高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化等高血壓危險因素可能存在一定關聯(lián)性。血脂代謝相關菌群為雙歧桿菌、乳酸桿菌、梭菌屬和腸球菌等[25]，它們的數(shù)量與血液中的脂代謝水平呈負相關，腸道菌群直接對膽固醇代謝產(chǎn)生影響，故這些菌群可能通過某種脂代謝機制進而影響血壓。

2.3 糖尿病與微生物-腸-腦軸

血糖增高可導致動脈粥樣硬化造成腦血管腔變窄，腦缺血缺氧不足，進而腦部神經(jīng)元的改變，緩慢出現(xiàn)智能減退，從而導致癡呆[26]。QIN[27]等研究團隊證實糖尿病患者在腸道微生物結(jié)構上與健康人不同，這對微生物-腸-腦軸與糖尿病相關性的研究奠定了基礎。研究表明[28]，腸道微生物區(qū)系在調(diào)節(jié)和破壞穩(wěn)態(tài)平衡中起著重要作用，從而引起代謝紊亂，如胰島素抵抗和2型糖尿病。有研究證實[29]，脂多糖與巨噬細胞上的TLR4受體結(jié)合，激活一種炎癥信號，這種炎癥信號可因胰島素分泌減少和降低胰腺而使損害胰腺β細胞受損。然而，從腸道微生物區(qū)系的復雜性和多樣性、可能的種族多樣性以及人與人之間的巨大差異等諸多因素來看，腸道微生物對糖尿病的發(fā)生進展確切貢獻并不清楚[30]。

2.4 其他因素與微生物-腸-腦軸

目前，香煙煙霧是最突出的環(huán)境風險因素，煙霧暴露可能會對腸道微生物群的組成和動態(tài)平衡產(chǎn)生重要影響。據(jù)報道[31]，吸煙是影響人體腸道微生物區(qū)系組成的環(huán)境因素，戒煙后腸道微生物種群多樣性逐步遞增，細菌和放線桿菌的數(shù)量增加，類桿菌和變形桿菌的比例降低，厚壁菌門和放線菌門增加。最近研究表明，使用熒光原位雜交橫斷面研究、元基因組學方法等技術觀察到了腸道微生物區(qū)系的顯著變化，證明[32]與不吸煙的CD吸煙者相比，CD吸煙者的腸道微生物基因豐富度、屬多樣性和物種多樣性都降低了。因此在未來，應給予更大規(guī)模的研究評估腸道微生物是否介導了吸煙對腸道微生物、腸道疾病的不良影響。

3 微生物-腸-腦軸導致血管性癡呆的機制

微生物-腸-腦軸不僅通過調(diào)節(jié)大腦的神經(jīng)自主功能影響胃腸道分泌，而且也可以控制腸道功能來調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。目前，海馬組織神經(jīng)元的大量凋亡、丟失，被認為是腦卒中患者發(fā)生VaD重要病理機制之一[33]，發(fā)現(xiàn)缺血缺氧后海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的損傷和丟失，是學習記憶力減退形成智能障礙的形態(tài)學基礎。缺血再灌注后，F(xiàn)e2+釋放到細胞外空間，導致腦神經(jīng)損傷[34]，其具有對缺血的選擇易損傷性，其神經(jīng)元凋亡在癡呆的發(fā)生、發(fā)展過程中起調(diào)控作用。目前，造成VaD發(fā)病機制尚未明確，主要有以下幾個方面。(1)膽堿能通路損傷：膽堿能通路通過缺血、缺氧、神經(jīng)遞質(zhì)的病理生理變化，導致大腦自我學習、記憶及存儲信息缺陷，進而進展為血管性癡呆。膽堿能系統(tǒng)與大腦中存儲器的形成和存儲、神經(jīng)通道和形成存儲器的乙酰膽堿介導的生物化學模式密切相關[35]，其介入中樞神經(jīng)系統(tǒng)存儲的重要遞質(zhì)，而遞質(zhì)的合成必然導致存記憶力下降，導致VaD。研究表明[36]，膽堿酯酶抑制劑可能是通過膽堿酯酶神經(jīng)元功能的增強而增加大腦皮層中的血流治療VaD，而如果這一通路損壞，可能會導致學習、認知功能障礙，進而導致VaD記憶缺陷。(2)氧化應激損傷：在缺血、缺氧所導致的再灌注損傷的大腦中，氧化應激是指具有改變性能和滲透性的細胞膜磷脂的自由基大量形成，從而促進血漿、水腫、神經(jīng)遞質(zhì)和分解的破裂。而腸道微生物可對高氧化代謝產(chǎn)物進行干擾，特定的微生物群可能通過微生物-腸-腦軸介導大腦中的氧化物的炎癥反應；相反，不同原因的大腦損傷可以導致特定腸道微生物種類的變化[37]。由此，可以假定腸道植物疾病既是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高氧化應激水平的原因，又是其氧化應激水平的結(jié)果，其氧化狀態(tài)可以通過生產(chǎn)各種代謝物來控制。(3)炎性相關因子：炎癥可以損壞膽堿能通路，其功能失調(diào)會導致血管性癡呆，而抑制炎癥可以降低膽堿酯的活性，進而改善血管性癡呆動物模型中的記憶障礙癥狀[38]。有研究顯示[39]，抑制血管性癡呆動物模型中的氧化應激不僅導致活性氧的減少，而且還減少了炎性物質(zhì)，如腫瘤壞死因子、白細胞介素、環(huán)氧化酶2等；TNF-α、IL-1β、IL-6 等炎癥因子分泌增加可促進炎癥發(fā)生，乙酰膽堿合成的減少可能與炎性因子損害膽堿能細胞或者損害膽堿能投射纖維。

4 VaD的中醫(yī)理論

VaD相當于中醫(yī)“呆病”、“健忘”、“中風癡呆病”的范疇，臨床上主要予“呆、傻、愚、笨”。《靈樞·海論》曰：“腦為髓之海?！蹦X為髓海，為元神之府，髓海充足，腦神才有所寄托，生命活動方能順利進行。而腎精氣虛，痰瘀互結(jié)，阻滯絡脈為呆病發(fā)生發(fā)展的基礎，敗壞腦絡腦髓，為呆病發(fā)生發(fā)展的關鍵。故言：腦主神明，而腦髓對內(nèi)可使五臟協(xié)調(diào)六腑和順，對外能使肢體靈動反應敏捷。髓減腦消則發(fā)為癡呆病。王清任認為：“高年無記憶者，腦髓漸空……瘀血也令人善忘”。說明年邁體虛，陽氣衰微，鼓動無力，瘀血內(nèi)生，阻塞腦竅，蒙蔽腦神，出現(xiàn)健忘、智力減退，甚至癡呆、精神失常等癥狀。所以，瘀血阻竅是核心病機。因此，益腎通督、活血通絡是治療癡呆的大法。

5 結(jié)語

越來越多的研究表明腸道微生物區(qū)系在調(diào)節(jié)大腦功能障礙方面起到一定作用，因為腸道微生物區(qū)系調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、應激反應、循環(huán)系統(tǒng)和晝夜節(jié)律。近年來，研究者對腸道微生物區(qū)系在調(diào)節(jié)大腦健康中的作用取得較大進展，且對嚙齒動物模型的研究拓展了微生物區(qū)系-腸道-腦軸的概念。目前尚不清楚小腸和大腸中的微生物區(qū)系以及腸腔和粘膜中的微生物區(qū)系對微生物區(qū)系-腸道-腦軸的貢獻是否相同，應當通過采取適當?shù)母深A措施尤為重要，因為不同治療的目標部位不同，以確定不同地點的群落對腸道-腦軸的潛在貢獻，旨在恢復正常腸道微生物區(qū)系和腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的治療與改善神經(jīng)反應有相關性，確定腸道微生物區(qū)系的改變可以提供一個臨床指標，并有助于診斷患有認知功能障礙的患者，更加準確地治療VaD，改善人民的生活質(zhì)量。