白睿，張敏，楊新玲

(新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，新疆 烏魯木齊 830028)

0 引言

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是第二大神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其中60歲以上的人群患病率高達(dá)1%，并且這一數(shù)據(jù)隨著年齡的增長有上升趨勢[1]。尤其是在疾病晚期，約80%的患者可能出現(xiàn)如強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩等嚴(yán)重影響患者生活的運(yùn)動癥狀[2]。而且，隨著α-突觸核蛋白(α-syn)的廣泛沉積，患者還會出現(xiàn)各種非運(yùn)動癥狀，如抑郁、認(rèn)知障礙和睡眠障礙，從而進(jìn)一步加重了PD患者的日常管理難度及照料者的負(fù)擔(dān)[3,4]。目前對于PD的治療手段仍以經(jīng)典的左旋多巴藥物替代治療為主，但長期使用會出現(xiàn)運(yùn)動癥狀和非運(yùn)動癥狀并發(fā)癥，甚至加速神經(jīng)退行性變[5,6]。藥物相關(guān)并發(fā)癥及藥效持續(xù)時間縮短等問題，引起了對新型且更有效的治療手段的探索。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是一種安全、無創(chuàng)傷且對PD有顯著療效的治療方法[7]。1994年，Pascual-Leone等學(xué)者[8]首次將TMS技術(shù)應(yīng)用于PD患者，并通過觀察發(fā)現(xiàn)，治療后患者的運(yùn)動癥狀得以改善，為PD治療提供了方向。目前，大量研究已經(jīng)證實rTMS是一種能改善PD的運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀的無創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)制技術(shù)[9,10]，并已廣泛應(yīng)用于帕金森病的治療。

1 rTMS技術(shù)原理

rTMS是依據(jù)法拉第電磁感應(yīng)原理而發(fā)明的一項體外神經(jīng)調(diào)控電生理技術(shù)，通電的線圈會產(chǎn)生磁場，當(dāng)線圈與刺激部位相切時，磁場會穿透頭皮和顱骨，在大腦中形成感應(yīng)電場。脈沖電流產(chǎn)生的磁場可以改變大腦皮層細(xì)胞的動作電位，使神經(jīng)元去極化，從而改變刺激部位的皮質(zhì)興奮性。重復(fù)的刺激還會影響與刺激部位相連的大腦區(qū)域[11]。rTMS則是在TMS技術(shù)上創(chuàng)新研發(fā)出來的，通過對大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的刺激，產(chǎn)生對該區(qū)域神經(jīng)功能的調(diào)控作用，從而發(fā)揮神經(jīng)功能的干預(yù)及治療的作用[12]。目前認(rèn)為rTMS治療PD的機(jī)制包括：①抑制大腦皮質(zhì)興奮性；②激活中腦紋狀體多巴胺能通路；③促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成。這些作用因素與刺激時的頻率、刺激部位、強(qiáng)度、脈沖數(shù)、間歇時間和療程等相關(guān)，不同的靶點針對腦部不同的功能區(qū)，產(chǎn)生不同的臨床功能改變，不同的刺激頻率則又分別產(chǎn)生抑制興奮和提高興奮的作用。研究發(fā)現(xiàn)，低頻刺激(≤1，0Hz)能夠抑制大腦皮質(zhì)的興奮性，高頻刺激(≥5.0Hz)能興奮大腦皮質(zhì)[7]，因此常使用低頻rTMS治療皮質(zhì)過度興奮性疾病，用高頻rTMS治療皮質(zhì)興奮性低的情況。這也僅是基于生理效應(yīng)得出的共識，但并非在所有情況下都適用。具體作用還取決于刺激部位的大腦活動狀態(tài)，這是選擇最佳rTMS頻率的關(guān)鍵依據(jù)[10]。

2 rTMS治療帕金森病運(yùn)動癥狀的研究現(xiàn)狀

目前發(fā)現(xiàn)PD患者肌強(qiáng)直的原因可能是由于皮質(zhì)環(huán)路中的抑制功能下降，從而在靜息狀態(tài)下皮質(zhì)脊髓束的傳出沖動增多導(dǎo)致肌肉強(qiáng)直；參與調(diào)節(jié)復(fù)雜運(yùn)動的輔助運(yùn)動區(qū)和前額葉區(qū)在PD患者中興奮性的降低，這可能為導(dǎo)致最初的運(yùn)動癥狀的原因。國內(nèi)外學(xué)者的研究支持rTMS可以治療帕金森病的運(yùn)動癥狀，但影響rTMS作用效果的外在因素很多，包括刺激部位、刺激頻率、刺激強(qiáng)度、治療持續(xù)時間等。目前，由于沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，可能容易導(dǎo)致治療誤差。

目前，對于PD運(yùn)動癥狀改善的指南中僅將雙側(cè)M1區(qū)高頻刺激評定為C級證據(jù)[13]，但多項薈萃分析結(jié)果表明，其他刺激部位如DLPFC、輔助運(yùn)動區(qū)(SAM)同樣可以改善PD患者運(yùn)動癥狀[14]。Chou等[15]進(jìn)行的一項薈萃分析顯示，與假刺激相比，積極進(jìn)行rTMS治療有利于緩解PD患者的運(yùn)動癥狀；其次DLPFC、SMA的低頻(≤1Hz)rTMS均可產(chǎn)生療效。王麗娟等[16]的研究共納入76例PD患者，采用“8”字型線圈，在右側(cè)DLPFC區(qū)按照頻率為0.5Hz、刺激強(qiáng)度為運(yùn)動閾值的45%、刺激脈沖數(shù)為1800串/次的參數(shù)進(jìn)行rTMS治療，連續(xù)10天后再次評測UPDRS-Ⅲ量表后發(fā)現(xiàn)其可顯著改善姿勢步態(tài)障礙型及混合型PD患者的運(yùn)動癥狀。趙學(xué)飛等[17]的meta分析顯示，在DLPFC、MAS及M1區(qū)給與高頻磁刺激治療均可使患者運(yùn)動癥狀得到改善，特別是5Hz的M1區(qū)和DLPFC區(qū)高頻rTMS對PD患者療效顯著。Wagle等[18]的Meta分析同樣顯示了低頻及高頻rTMS均可改善PD患者的運(yùn)動癥狀。Zhuang等[19]的一項隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)DLPFC上的低頻rTMS可以改善PD患者運(yùn)動癥狀。Chung等[20]在Meta分析研究中比較rTMS組和假刺激組的步行功能，結(jié)果表明rTMS可以改善短期和長期的步行功能。Shirota等[21]對比帕金森病患者SMA的高頻和低頻rTMS，發(fā)現(xiàn)低頻rTMS刺激SMA具有長期療效。rTMS的刺激部位、頻率以及脈沖數(shù)的組合是決定rTMS改善運(yùn)動癥狀效果的關(guān)鍵因素。較多研究表明高頻rTMS對帕金森病有療效，而低頻rTMS研究結(jié)果提示治療療效不一，需要進(jìn)一步的多中心研究進(jìn)一步確定具有療效的頻率和部位。

3 rTMS治療帕金森病睡眠障礙的研究現(xiàn)狀

PD患者在病程的各個時期可以出現(xiàn)睡眠障礙，考慮可能與腦部睡眠調(diào)節(jié)區(qū)域的退化有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，用高頻rTMS刺激PD患者雙側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)(DLPFC)皮質(zhì)，患者睡眠障礙得到改善。丁玲等[22]認(rèn)為血漿 Glu 和 GABA 的水平下降與睡眠障礙的關(guān)系密切，研究發(fā)現(xiàn)rTMS刺激能促進(jìn)帕金森睡眠障礙患者血漿Glu 和GABA水平的升高，而且患者睡眠障礙得到改善。王彥永等[23]在PD患者通過rTMS刺激治療前后睡眠結(jié)構(gòu)的對比分析中，低頻rTMS刺激治療10天后，PD患者的睡眠潛伏期有所縮短，對深睡期的時間有增加。目前關(guān)于PD的睡眠障礙的研究中，雖然觀察的指標(biāo)不同，但在通過rTMS刺激治療后患者睡眠障礙得到改善，相關(guān)遞質(zhì)的測定也得到了相應(yīng)的變化，為睡眠障礙提供了生理病理依據(jù)，同時證實了rTMS是一種治療PD患者睡眠障礙的有效方法。

4 小結(jié)與展望

PD作為一種中老年人越來越常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，在其診治方面還有許多難題有待解決，包括疾病早期診斷和治療方法、 康復(fù)訓(xùn)練、新藥的開發(fā)及非藥物治療的研究。rTMS作為一種安全、無創(chuàng)的治療方式，它的有效性和安全性正在被不斷研究、證實中?，F(xiàn)階段的研究雖然闡明了治療的作用機(jī)制和治療的有效性，但影響rTMS作用效果的外在因素很多，包括刺激部位、刺激頻率、刺激強(qiáng)度、治療持續(xù)時間等。而且在療效的評價方面，且相關(guān)量表評分本身具有一定的主觀性，由于沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因此研究結(jié)果可能會存在一定的差異性，最終治療的方法未能完全統(tǒng)一。因此對于上述因素的選擇及控制尤為重要。目前，大部分臨床研究均為低頻或者高頻與假刺激組的對比，今后還需進(jìn)一步的大樣本多中心試驗，以及精細(xì)的電磁學(xué)與病理生理學(xué)相互作用機(jī)制研究，才能進(jìn)一步驗證并不斷優(yōu)化rTMS的治療參數(shù)，從而使rTMS治療更精準(zhǔn)、更安全和更有效。