卵圓孔作為胚胎時(shí)期心房間隔的生理通道，提供胎兒發(fā)育所需的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，大多數(shù)在出生后達(dá)到解剖上閉合，如果2 歲左右卵圓窩處原發(fā)隔與繼發(fā)隔未能完全融合，存在心房水平的分流，則稱為卵圓孔未閉（PFO）[1]。PFO 在超聲心動(dòng)圖中的檢出率約為15%～25%，為最常見的引起心臟右向左分流（RLS）的原因，約占95%[2-3]。近年來，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)PFO 患者可能由于反常栓塞機(jī)制引起各系統(tǒng)的栓塞事件[4]，準(zhǔn)確識(shí)別PFO 顯得尤為重要。目前，常用的超聲診斷方法有經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖造影（c-TTE）、經(jīng)顱多普勒超聲聲學(xué)造影（c-TCD）、經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖（TEE）。TEE 是診斷PFO 的金標(biāo)準(zhǔn)，但具有侵入性[5]。而c-TTE、c-TCD 簡單便捷，為PFO 篩查的首選方法。目前關(guān)于兩者對(duì)PFO 診斷價(jià)值的研究具有爭議性，本研究通過同步試驗(yàn)比較c-TTE 與c-TCD 對(duì)PFO 的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

研究對(duì)象：選自于2018 年1 月1 日至2020 年6 月30 日在宜昌市中心人民醫(yī)院就診的疑似PFO的患者544 例。其中已排除嚴(yán)重心肺功能不全、不能配合完成Valsalva 動(dòng)作的患者。本研究通過三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)的審查批準(zhǔn)（HECKYJJ2020-002-01），所有患者均簽署知情同意書。

c-TTE 與c-TCD 同步試驗(yàn)：采用設(shè)備為飛利浦EPIQ7C 彩色多普勒超聲診斷儀，探頭型號(hào)X5-1，頻率1.0～5.0 MHz，德立凱9 PB，探頭頻率2 MHz。由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)生分別同時(shí)進(jìn)行c-TTE、c-TCD 操作。檢察者采取體位為左側(cè)臥位，連接胸導(dǎo)聯(lián)心電圖。c-TTE 檢查前先行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（TTE）檢查，觀察房間隔是否存在細(xì)窄的斜行過隔分流束（圖1A）。將探頭置于患者左側(cè)心尖部，調(diào)整探頭顯示出聲像圖較好的心尖四腔心切面，操作者穩(wěn)住探頭不動(dòng)。經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）選擇單通道雙深度（深度差大于10 mm），人工手持探頭通過右側(cè)顳窗觀察右側(cè)大腦中動(dòng)脈，調(diào)整參數(shù)獲得滿意信號(hào)，若顳窗透聲性欠佳時(shí)選擇枕窗監(jiān)測椎動(dòng)脈，打開TCD 微栓子信號(hào)（MES）監(jiān)測軟件。在患者肘靜脈留置靜脈通路，準(zhǔn)備2 支10 ml 注射器，通過18 G 三通管連接，選用0.9%氯化鈉溶液8 ml+1 ml 空氣+患者1 ml 血液混合液均勻混合30 次以上，使氯化鈉溶液與空氣、血液充分混合，制備成手振加血激活生理鹽水（ASb）。對(duì)比劑注射方法為迅速經(jīng)肘靜脈“彈丸式”團(tuán)注。靜息狀態(tài)下，在患者平靜呼吸時(shí)將對(duì)比劑注入肘靜脈。Valsalva 動(dòng)作下，經(jīng)肘靜脈注射對(duì)比劑5 s 后吹壓力計(jì)到水銀柱40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、大腦中動(dòng)脈平均流速下降25%后憋氣5 s 后放開。若右側(cè)大腦中動(dòng)脈檢測到數(shù)個(gè)短時(shí)程、高信號(hào)、與血流方向一致、伴有尖銳的哨音則為MES 信號(hào)。靜息狀態(tài)及Valsalva 動(dòng)作下，兩名操作者分別同時(shí)觀察，TTE 四腔心切面左心在3～5 個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)有微泡顯示為RLS 陽性，TCD 中大腦中動(dòng)脈在10 s 內(nèi)出現(xiàn)首個(gè)MES 為RLS 陽性。

TEE：采用飛利浦iU22 彩色多普勒超聲診斷儀，探頭型號(hào)S7-2，頻率3.5～7.0 MHz?；颊咝g(shù)前經(jīng)臨床醫(yī)生及操作者兩次嚴(yán)格評(píng)估排除檢查禁忌證。檢查前禁食、禁水至少4 h，食道插管前10 min 口含鹽酸達(dá)克羅寧膠漿局麻。采取左側(cè)臥體位，連接心電圖，操作過程中監(jiān)測血壓及心率，實(shí)時(shí)評(píng)估患者生命體征變化情況。經(jīng)食道插入探頭，深度為距門齒約30～35 cm，調(diào)整探頭角度直至清晰顯示卵圓孔瓣形態(tài)。二維超聲圖像觀察卵圓窩繼發(fā)隔與原發(fā)隔是否存在未融合的裂隙，彩色多普勒觀察是否有細(xì)束斜行過隔血流信號(hào)（圖1B）。

圖像分析：依據(jù)中國醫(yī)師協(xié)會(huì)制定的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]，c-TTE 根據(jù)左心單幀圖像的微泡數(shù)量分為四級(jí)：0 級(jí)，左心房內(nèi)未出現(xiàn)明確的微泡；1 級(jí)，1～10個(gè)微泡/幀；2 級(jí)，11～25 個(gè)微泡/幀；3 級(jí)，＞25 個(gè)微泡/幀或左心渾濁（圖1C）。c-TCD 根據(jù)時(shí)間窗內(nèi)探查的MES 個(gè)數(shù)分為四級(jí)：0 級(jí)，未監(jiān)測到MES；1級(jí)，1 ≤MES ≤10；2 級(jí)，MES＞10，未形成“雨簾”；3 級(jí)：MES 呈“雨簾”樣改變（圖1D）。固有型RLS 指靜息狀態(tài)下陽性；潛在型RLS 指靜息狀態(tài)下陰性，Valsalva 動(dòng)作下陽性。

圖1 TTE、c-TCD、c-TTE、TEE 診斷卵圓孔未閉的影像

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS19.0 軟件分析所有數(shù)據(jù)，計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料使用數(shù)量（例）和百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，兩組間等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

一般情況：納入的554 例患者中男性占56.3%，年齡15～63 歲，平均年齡（42 ± 13）歲。所有患者檢查后均未述不適。

c-TTE 與c-TCD 靜息狀態(tài)及Valsalva 動(dòng)作下檢出率的比較（表1）：c-TTE 與c-TCD 對(duì)RLS 的檢出率，不論在靜息狀態(tài)（6.85% vs.8.30%，P=0.364）還是Valsalva 動(dòng)作（31.58% vs.33.57%，P=0.479）下，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與靜息狀態(tài)下相比，Valsalva動(dòng)作下c-TCD 及c-TTE 對(duì)RLS 的檢出率均提高（P均＜0.05）。

c-TTE 與c-TCD Valsalva 動(dòng)作下分流等級(jí)的比較（表2）：c-TTE 中RLS 陽性患者共175 例，c-TCD中RLS 陽性患者共186 例。與c-TTE 相比，c-TCD分流等級(jí)更高（z=-4.479，P＜0.05）。

c-TTE 與c-TCD 診斷 PFO 的結(jié)果（表3、表4）：共有65 例患者同時(shí)完成TEE、c-TTE、c-TCD。以TEE 為PFO 的確診標(biāo)準(zhǔn)，c-TTE 診斷PFO 的敏感度與特異度分別為91.66%（44/48）、82.35%（14/17）；c-TCD 診斷PFO 的敏感度與特異度分別為97.87%（46/47）、66.66%（12/18）。

表1 靜息狀態(tài)下及Valsalva 動(dòng)作下c-TTE 與c-TCD 的RLS 檢出率的比較[例(%)]

表2 c-TTE 與c-TCD Valsalva 動(dòng)作下分流等級(jí)比較[例(%)]

表3 c-TTE 與TEE 診斷PFO 的結(jié)果比較

表4 c-TCD 與TEE 診斷PFO 的結(jié)果比較

3 討論

本研究通過同步試驗(yàn)比較c-TTE 與c-TCD 對(duì)PFO 診斷價(jià)值，共納入554 例患者，研究發(fā)現(xiàn)無論靜息狀態(tài)還是Valsalva 動(dòng)作下，c-TCD 對(duì)c-TEE 的檢出率均增加，雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。c-TCD 檢出率高于c-TTE，且量化RLS 分流等級(jí)更高，可能原因是c-TCD 通過機(jī)器自動(dòng)計(jì)數(shù)到達(dá)顱內(nèi)MES 的情況，全程連續(xù)不間斷監(jiān)測，而c-TTE 通過操作者觀察，觀察某一切面的微泡情況，且觀察時(shí)間有限；另外c-TTE 對(duì)患者二維圖像要求高，易受體位、皮下脂肪、胸廓及肺內(nèi)氣體干擾的限制，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性[7-8]。

與靜息狀態(tài)相比，Valsalva 動(dòng)作下c-TTE 與c-TCD 對(duì)PFO 的檢出率均增加（P均＜0.05），表明Valsalva 動(dòng)作下，兩種技術(shù)均能提高PFO 的檢出率。正常情況下左心的壓力大于右心，原發(fā)隔與繼發(fā)隔呈“搭錯(cuò)樣”，當(dāng)各種原因如咳嗽、體力勞動(dòng)、用力排便、分娩、Valsalva 動(dòng)作時(shí)，右心壓力增加超過左心，左右心房的壓力差壓迫卵圓孔孔瓣造成貼合不緊密，提高PFO 的檢出率[5]。c-TTE 與c-TCD 均需要通過肘靜脈注射對(duì)比劑，人體肺毛細(xì)血管直徑為6～9 μm，而對(duì)比劑微泡直徑＞10 μm，因此，正常情況下聲學(xué)造影不能通過肺循環(huán)進(jìn)入左心內(nèi)，如果在左心內(nèi)檢測到微氣泡，說明心腔內(nèi)或者心臟外存在異常通道，使得右心對(duì)比劑可以經(jīng)其分流至左心系統(tǒng)，顯影時(shí)間在3～5 個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)可判斷 RLS多來源于 PFO，超過5 個(gè)心動(dòng)周期多考慮為心外分流[9]。2014 年美國超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)制定的聲學(xué)造影指南指出將傳統(tǒng)手振激活生理鹽水（AS）指定為c-TTE 對(duì)比劑[10]。近年來，隨著對(duì)比劑方法的不斷改善，現(xiàn)階段常用的類型為ASb，將適量血液與生理鹽水混合制成的對(duì)比劑能夠提高探查的敏感度[11]。Hao 等[11]通過對(duì)330 例患者應(yīng)用兩種不同的對(duì)比劑（AS 與ASb）研究c-TCD 對(duì) RLS 的診斷價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是靜息狀態(tài)還是Valsalva 動(dòng)作下，應(yīng)用ASb 做對(duì)比劑時(shí)，RLS 陽性率及MES 個(gè)數(shù)明顯高于AS 對(duì)比劑（P均＜0.001）。

c-TCD 與c-TTE 兩種技術(shù)的敏感度和特異度存在爭議。一項(xiàng)Meta 分析[12]表明，當(dāng)對(duì)比TEE 作為金標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，常規(guī)c-TTE 診斷心內(nèi)RLS 的敏感度為46%，特異度為99% 。專家共識(shí)[6]指出c-TCD 對(duì)RLS 敏感度為68%～100%，特異度為 65%～100%，而c-TTE 特異度為97%～100%。由于操作流程、Valsalva 動(dòng)作的程度不一、對(duì)比劑使用情況不一，目前對(duì)兩種技術(shù)的比較研究結(jié)果存在爭議。前期研究證實(shí)在相同的對(duì)比劑、同樣的Valsalva 動(dòng)作、相同的患者狀態(tài)完成c-TTE 與c-TCD 同步試驗(yàn)，具有可行性，在本研究中兩種技術(shù)敏感度及特異度的比較也更可靠[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，以TEE 為PFO 的確診標(biāo)準(zhǔn)，c-TTE 診斷PFO 的敏感度與特異度分別為91.66%、82.35%，c-TCD 診斷PFO 的敏感度與特異度分別為97.87%、66.66%?？赡苡卸喾N原因?qū)е耤-TTE 的敏感度低于c-TCD：（1）由于c-TCD 的時(shí)間窗較長，陽性結(jié)果可能包括顱內(nèi)或顱外動(dòng)脈疾??；（2）c-TCD 很難區(qū)分心內(nèi)和肺內(nèi)分流，可能檢測到更多的陽性結(jié)果；（3）在c-TTE 試驗(yàn)中進(jìn)行Valsalva動(dòng)作時(shí)，患者不能保持絕對(duì)靜止，尤其在Valsalva動(dòng)作釋放階段；（4）肥胖或肺氣干擾可影響TTE 的圖像[14-15]。前期研究[13]發(fā)現(xiàn)，若兩種技術(shù)完成同步試驗(yàn)，可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢互補(bǔ)，以c-TTE 與c-TCD 均陽性為PFO 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，能提高PFO 的診斷價(jià)值。盡管學(xué)者們普遍接受TEE 是PFO 確診標(biāo)準(zhǔn)的觀點(diǎn)，但其仍會(huì)漏診一部分PFO 患者，可能原因是TEE未配合Valsalva 動(dòng)作，導(dǎo)致潛在型PFO 的檢查易出現(xiàn)“假陰性”結(jié)果。Mojadidi 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，以外科手術(shù)、右心導(dǎo)管、尸檢為PFO 的確診標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，TEE診斷PFO 的敏感度約為89.2%、特異度約為91.4%，這意味著如果檢查手段僅僅依靠TEE，大約10%合并PFO 的患者可能會(huì)被漏診或誤診。在此情況下，TEE 配合對(duì)比劑或者c-TTE 與c-TCD 同步試驗(yàn)?zāi)苓M(jìn)一步提高PFO 的診斷準(zhǔn)確性。

綜上所述，較靜息狀態(tài)相比，Valsalva 動(dòng)作下c-TTE 及c-TCD 對(duì)PFO 的檢出率均提高。Valsalva 動(dòng)作下c-TCD 對(duì)RLS 的分流等級(jí)量化更有優(yōu)勢。c-TCD診斷PFO 的敏感度高于c-TTE，特異度低于c-TTE。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突