心肌淀粉樣變是系統(tǒng)性淀粉樣變的心臟局部受累表現(xiàn)，錯誤折疊的前體蛋白構(gòu)成淀粉樣纖維沉積于心肌間質(zhì)導(dǎo)致限制型或浸潤性心肌病。根據(jù)淀粉前體蛋白種類，淀粉樣變主要分為原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變（transthyretin amyloidosis，ATTR）；后者的前體蛋白是轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（transthyretin，TTR），錯誤折疊為淀粉樣纖維后沉積于心臟，導(dǎo)致心肌病變和進(jìn)行性心力衰竭（心衰），即轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌?。╰ransthyretin amyloidotic cardiomyopathy，ATTR-CM）[1-2]。

根據(jù)基因分型，ATTR-CM 又分為突變型（ATTRm-CM）和野生型（ATTRwt-CM）兩類。由于ATTR-CM 罕見，臨床表現(xiàn)多元而缺乏特異性，國內(nèi)尚無規(guī)范的診治流程，因此臨床對該病的認(rèn)識程度和診斷率均較低。ATTR-CM 臨床表現(xiàn)復(fù)雜，多以周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)病變起病，雖然心臟受累影像證據(jù)明確，但心臟相關(guān)癥狀和體征多不突出、不特異[3-4]。診斷延誤及缺乏特效治療導(dǎo)致ATTR-CM患者的預(yù)后較差，自然病程僅3～5 年[5]。目前已經(jīng)證實(shí)有藥物能夠降低ATTR-CM 患者的死亡率，而且有望今年進(jìn)入中國[6]。因此，有必要總結(jié)中國人群ATTR-CM 的臨床特點(diǎn)，提高對該疑難心臟疾病的認(rèn)識和診斷水平，實(shí)現(xiàn)早期診斷和治療。本研究回顧性分析2000 年至2019 年北京協(xié)和醫(yī)院確診的ATTR-CM 患者資料，總結(jié)其臨床特征，以提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識和診斷。

1 資料與方法

研究對象：檢索2000 年至2019 年于北京協(xié)和醫(yī)院住院、確診為ATTR 的患者42 例，翻閱患者住院病歷，最終符合ATTR-CM 入選和排除標(biāo)準(zhǔn)的30例患者被納入本次研究。ATTRm-CM 診斷符合以下所有標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）系統(tǒng)性淀粉樣變診斷明確，即均經(jīng)組織病理檢查剛果紅染色陽性；（2）確定前體蛋白為TTR：通過免疫組織化學(xué)染色或質(zhì)譜方法明確，或者血液中單克隆免疫球蛋白輕鏈陰性，同時基因檢測TTR突變陽性；（3）心臟受累明確，即心內(nèi)膜心肌活檢剛果紅染色陽性，或經(jīng)過其他組織活檢明確診斷ATTR，超聲心動圖提示有心肌?。ㄔ跓o其他導(dǎo)致左心室肥厚的病因時舒張末期室間隔厚度＞12 mm）[7]。ATTRwt-CM 診斷符合以下所有標(biāo)準(zhǔn)[8]：（1）臨床表現(xiàn)、超聲心動圖和心臟MRI 提示淀粉樣變可能；（2）血液中單克隆免疫球蛋白輕鏈陰性；（3）99Tcm標(biāo)記焦磷酸鹽顯像掃描（99Tcm-PYP）提示心臟攝取為陽性；（4）TTR基因檢測陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)（具有以下任意一條即排除）：（1）淀粉樣變分型不明確；（2）無明確心臟受累；（3）臨床資料不完整。超聲心動圖中舒張功能異常以及限制性舒張功能異常根據(jù)美國超聲心動圖學(xué)會的標(biāo)準(zhǔn)定義[9]。

研究方法：收集患者以下臨床資料：（1）年齡、性別、家族史、首發(fā)癥狀、起病至明確診斷時間；（2）受累系統(tǒng)或器官情況：包括周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)病變、眼部病變；（3）心臟受累情況：心衰癥狀及體征、心肌損傷標(biāo)志物、超聲心動圖和心電圖結(jié)果；（4）通過查詢病歷系統(tǒng)以及電話隨訪患者截至2019年12 月30 日的生存狀況。所有病歷資料收集及電話隨訪已獲得北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：運(yùn)用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）或者中位數(shù)（P25，P75）表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示。

2 結(jié)果

2.1 30例ATTR-CM患者的一般情況和臨床表現(xiàn)（表1）

表1 30 例ATTR-CM 患者的一般情況和臨床表現(xiàn)[例(%)]

本研究納入的30 例ATTR-CM 患者中位發(fā)病年齡為45（34,56）歲，其中男性23 例（76.7%），從癥狀發(fā)作至確診的中位時間為30（21,40）個月，29例為ATTRm-CM，1 例為ATTRwt-CM。ATTR-CM患者的首發(fā)臨床表現(xiàn)包括肢體麻木（43.3%）、腹瀉（23.3%）、體位性低血壓（20.0%）、氣短（13.3%）。入院后檢查顯示，29 例（96.7%）患者周圍神經(jīng)受累，27 例（90.0%）自主神經(jīng)受累，26 例（86.7%）患者同時有周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)受累；26 例（86.7%）腹瀉或便秘，27 例（90.0%）體位性低血壓，15 例（50.0%）排尿異常，9 例（30.0%）男性性功能障礙；7例（23.3%）眼部受累，包括7 例（23.3%）白內(nèi)障，4例（13.3%）青光眼。各部位活檢結(jié)果顯示，神經(jīng)肌肉、晶狀體、心內(nèi)膜心肌、皮膚等受累陽性率較高。基因檢測顯示，29 例ATTRm-CM 患者TTR基因突變異質(zhì)性高，本研究中的突變主要為Gly47Arg（24.1%）和Val30Ala（10.4%），其他突變均僅有1 例。本研究中僅有的1 例ATTRwt-CM 患者在79 歲時以下肢腫和活動后氣短起病，無周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)或者眼部病變。

2.2 30 例ATTR-CM 患者的心臟受累情況

心臟癥狀：僅4 例（13.3%）患者以心臟癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，均表現(xiàn)為氣短。入院診療期間僅14例（46.7%）患者有心臟癥狀，表現(xiàn)為暈厥43.3%（13/30）、氣短33.3%（10/30）、下肢腫23.3%（7/30）；16 例（53.3%）患者無明顯心臟受累的臨床表現(xiàn)。

超聲心動圖特征（表2）：所有患者均有左心室壁增厚，多數(shù)（29 例，96.7%）表現(xiàn)為對稱性左心室肥厚；23 例（76.7%）有心肌顆粒樣強(qiáng)回聲表現(xiàn)，14例（46.7%）合并心包積液，11 例（36.7%）伴左心房增大。6 例（20.0%）左心室收縮功能減低（左心室射血分?jǐn)?shù)＜50%），21 例（70.0%）左心室舒張功能異常，其中13 例（43.3%）為限制性充盈障礙。30 例患者的室間隔平均厚度為（16.4±4.6）mm，左心室后壁平均厚度為（14.8±3.2）mm。

表2 30 例ATTR-CM 患者的超聲心動圖檢查結(jié)果[例(%)]

心電圖特征（表3）：22 例（73.3%）患者存在心電圖異常。最常見的心電圖異常為心前區(qū)導(dǎo)聯(lián)假性梗死Q 波（46.7%），其次是與左心室肥厚不相符的肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓（43.3%），但有1 例（3.3%）患者出現(xiàn)左心室高電壓；傳導(dǎo)異常也較常見（43.3%），包括房室阻滯、束支阻滯以及永久性起搏器植入心律；還有2 例（6.7%）存在心房顫動。

表3 30 例ATTR-CM 患者的心電圖檢查結(jié)果[例（%）]

心臟相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：多數(shù)患者未檢測心臟相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。7 例患者檢測心肌肌鈣蛋白I（cTnI）水平，中位值為0.020（0.018，0.038）ng/ml；7 例患者檢測B 型利鈉肽（BNP）水平，中位值為 300.0（64.0，646.0）pg/ml；8 例患者檢測N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）水平，中位值為2800.0（1440.0，8813.0）pg/ml；上述指標(biāo)均高于正常上限。

2.3 30 例ATTR-CM 患者的治療及隨訪情況

29 例ATTRm-CM 患者中，僅1 例患者間斷接受氯苯唑酸治療，1 例患者接受肝臟移植治療，其余患者均僅接受對癥治療。僅有的1 例ATTRwt-CM患者為新近確診，僅接受對癥治療。5 例患者失訪，其余25 例患者中位隨訪18（8，42）個月的結(jié)果顯示，確診ATTR-CM 后的中位生存時間為30（20，39）個月。共13 例（52.0%）患者死亡，死亡原因包括心衰（7 例，53.8%）、心原性猝死（4 例，30.8%）、肝移植后敗血癥（1 例，7.7%）和不明原因（1 例，7.7%）。

3 討論

本研究顯示，ATTR-CM 患者的中位發(fā)病年齡為45 歲，以男性為主，首發(fā)臨床表現(xiàn)為肢體麻木、腹瀉、體位性低血壓和氣短，心臟受累主要表現(xiàn)是左心室肥厚伴舒張功能異常，心電圖主要表現(xiàn)為假性梗死Q 波、傳導(dǎo)異常和肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓，不足50%的患者有相應(yīng)臨床表現(xiàn)。

ATTR-CM 分為ATTRm-CM 和ATTRwt-CM。前者是單基因遺傳病，呈常染色體顯性遺傳，TTR基因突變后合成的TTR 四聚體容易解離，單體形成以β 折疊為特征的淀粉樣物質(zhì)沉積在神經(jīng)系統(tǒng)和心臟等器官。有些突變主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變，有些主要表現(xiàn)為心肌病變，有些則兩種表現(xiàn)都有。ATTR的本質(zhì)是系統(tǒng)性疾病，因此臨床表現(xiàn)多樣。ATTRm-CM 基本以心臟外表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，包括周圍神經(jīng)病變、自主神經(jīng)病變以及眼部晶狀體渾濁等，癥狀并不特異，與相應(yīng)系統(tǒng)的其他疾病不易鑒別，因此容易導(dǎo)致誤診或者漏診。本研究中僅不到半數(shù)的患者主訴心臟相關(guān)癥狀及體征，但入院后行超聲心動圖和心電圖檢查時均證實(shí)有心臟受累。本研究發(fā)現(xiàn)，TTR基因突變的主要類型為Gly47Arg和Val30Ala。這與國外報道的不同，在美國，導(dǎo)致心肌病變的最常見突變是V122I，會導(dǎo)致遲發(fā)的限制型心肌病伴輕微神經(jīng)病變，經(jīng)常被誤診為高血壓性心臟病或舒張性心衰。在非洲裔美國人中，有3%～4%為雜合子攜帶者，真正的外顯率不詳[10]。不同基因突變而表型不同，考慮與人種、地域、年齡、性別以及淀粉纖維類型（完整還是片段）等因素相關(guān)[5]。

ATTRwt-CM 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，TTR 無氨基酸序列異常，但仍形成淀粉樣蛋白。該病發(fā)生在60 歲以上人群，以男性為主[11]。既往認(rèn)為，ATTRwt-CM 是一種罕見疾病，近年來的研究顯示，其患病率可能被低估。ATTRwt-CM 患病率升高，與無創(chuàng)核素顯像技術(shù)發(fā)展而檢出率升高有關(guān)。用于骨掃描的磷酸基示蹤劑[主要是99Tcm標(biāo)記的焦磷酸（99Tcm-PYP）和二磷酸（99Tcm-HMDP 和99Tcm-DPD）]可以與ATTR-CM 患者心臟中的淀粉樣蛋白結(jié)合，且結(jié)合力明顯高于輕鏈蛋白。與金標(biāo)準(zhǔn)心內(nèi)膜心肌活檢相比，如果結(jié)合單克隆免疫球蛋白檢查，核素顯像陽性的預(yù)測率可達(dá)100%[8]。ATTRwt-CM 患者的突出表現(xiàn)為心肌病變和心衰，周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)病變通常不明顯，合并較多的是雙側(cè)腕管綜合征和椎管狹窄[12]。本研究中僅有的1 例ATTRwt-CM 患者在國內(nèi)尚少見報道，高齡起病，僅表現(xiàn)為心衰，經(jīng)99Tcm-PYP、血輕鏈檢測（陰性）和基因檢測最終確診。

ATTR-CM 可以累及幾乎所有的心血管結(jié)構(gòu)，包括傳導(dǎo)系統(tǒng)、心房和心室肌、瓣膜組織以及冠狀動脈和大動脈；主要表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)保留的心衰，多見運(yùn)動時呼吸困難，一些患者主要呈現(xiàn)為右側(cè)心衰癥狀，如下肢水腫和腹水。既往認(rèn)為，心電圖肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓是心肌淀粉樣變的典型特征，本研究也顯示，此心電圖異常較為多見。但值得注意的是，假性梗死Q 波和傳導(dǎo)異常在ATTR-CM 患者中也很常見，特別是傳導(dǎo)異常會進(jìn)展并最終需要植入永久起搏器。在死因分析中，部分患者死于心原性猝死，國外研究證實(shí)，房室阻滯是該類患者心原性猝死的獨(dú)立危險因素[13]。在對左心室肥厚合并假性梗死Q波進(jìn)行鑒別診斷時，應(yīng)考慮心肌淀粉樣變，該結(jié)論與國外研究相一致[14-16]。雖然ATTR-CM 患者中心電圖異常比較常見，但其對心肌淀粉樣變的診斷敏感度及特異度均較低。

本研究中，ATTR-CM 患者的超聲心動圖異常主要為對稱性左心室肥厚伴心肌顆粒樣強(qiáng)回聲、舒張功能障礙以及少量心包積液；多數(shù)患者射血分?jǐn)?shù)正常。該結(jié)果提示：超聲心動圖顯示同時有以上表現(xiàn)時，要考慮淀粉樣變心肌病的可能；與肥厚型心肌病和其他原因所致左心室肥厚的鑒別診斷十分重要。結(jié)合心電圖低電壓的特征，可有效鑒別肥厚型心肌病，但只有大約30%的 ATTR-CM 患者心電圖顯示低電壓。有文獻(xiàn)報道，心肌淀粉樣變患者中甚至有10%的心電圖表現(xiàn)為左心室肥厚[17-18]。因此，心電圖沒有低電壓也不能排除ATTR-CM。

國外專家共識[12]中提到一些需要考慮ATTRCM 的線索，也稱為“警戒征”，包括：右心衰竭表現(xiàn)、射血分?jǐn)?shù)保留的心衰、不能解釋的房性心律失?；騻鲗?dǎo)阻滯、周圍神經(jīng)病變、99Tcm標(biāo)記的磷酸鹽核素顯像顯示心肌強(qiáng)攝取、超聲心動圖顯示浸潤性心肌病、不能解釋的左心室壁增厚同時無心室內(nèi)徑擴(kuò)大、向心性左心室肥厚而QRS 電壓正?；蛘叩碗妷?、心臟MRI 顯示彌漫性內(nèi)膜下或者透壁釓延遲顯像等。

本研究顯示，從起病到明確診斷，中國ATTRCM 患者平均需要30 個月，由于診斷延遲和缺乏有效治療，其中位生存時間僅為30 個月。多數(shù)患者死于終末期心衰和心原性猝死。心臟受累是ATTR 患者預(yù)后不佳的主要因素，而延遲診斷會導(dǎo)致患者處在疾病晚期，中位生存期僅20 個月左右[19-20]。

氯苯唑酸是一種小分子口服藥物，與TTR 結(jié)合后，可減少四聚體解離，從而抑制TTR 淀粉樣蛋白原纖維形成。鑒于其在ATTR-CM 患者中開展的臨床試驗(yàn)結(jié)果，2019 年5 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)氯苯唑酸治療ATTR-CM，這是美國批準(zhǔn)用于治療ATTR-CM 的首個藥物，今年有望在中國上市。

目前，針對TTR mRNA 的反義寡核苷酸和小干擾RNA（siRNA）藥物已獲FDA 和歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)用于遺傳性ATTR 周圍神經(jīng)病變患者的治療[21-24]。相關(guān)次要終點(diǎn)和亞組分析提示，這類藥物可延緩受累心肌結(jié)構(gòu)和功能的惡化。后續(xù)一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂研究進(jìn)一步表明，該類藥物中的inotersen 在ATTR-CM 患者中的安全性良好，對于心臟結(jié)構(gòu)（左心室厚度及質(zhì)量）及功能均有改善作用[25]，但該研究的目的是評估inotersen 在中、晚期ATTR-CM 患者中的安全性，且單臂設(shè)計(jì)缺少對照組。相信后續(xù)大規(guī)模隨機(jī)對照臨床研究的開展會為siRNA 藥物治療ATTR-CM 的有效性提供更多有說服力的臨床證據(jù)。

未來實(shí)現(xiàn)ATTR-CM 的早期診斷、早期治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵，這需要臨床醫(yī)生盡早識別相關(guān)臨床征象，包括癥狀和影像學(xué)特征，考慮到ATTR-CM 可能；推動99Tcm標(biāo)記磷酸鹽為示蹤劑的無創(chuàng)顯像技術(shù)；加快引進(jìn)國外臨床批準(zhǔn)的藥物等。

本研究存在一定局限性：（1）本研究為單中心小樣本回顧性研究，一些信息如基因突變可能存在偏倚；（2）受限于對該疾病的認(rèn)識，多數(shù)患者未進(jìn)行完整的心臟評估，包括實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、心肌核素顯像和心臟MRI 檢查等。未來需要開展大樣本的前瞻性研究來進(jìn)一步探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突