隨著乳腺癌患者存活時間的延長及輔助化療藥物使用的增加,藥物相關(guān)的心臟毒性損傷已成為臨床醫(yī)師面臨的一個現(xiàn)實問題,既往的研究焦點大多聚集在左心室功能的改變,而近期已有研究顯示抗癌治療也可以導(dǎo)致左心房結(jié)構(gòu)及功能的改變[1],同時二維斑點追蹤超聲心動圖(2D-STE)評估的左心房機(jī)械離散度(LAMD)與心血管疾病風(fēng)險患者的新發(fā)心房顫動密切相關(guān)[2],本研究旨在評估乳腺癌患者化療后左心房結(jié)構(gòu)大小、機(jī)械功能以及LAMD 的變化。
研究對象:收集2016~2019 年于我院確診為乳腺癌并輔以化療的患者91 例,平均年齡(52.8±9.8)歲。其中54 例(59.3%)患者接受蒽環(huán)類藥物(包括吡柔比星和表柔比星),9 例(9.9%)患者接受曲妥珠單抗,28 例(30.8%)患者接受蒽環(huán)類聯(lián)合曲妥珠單抗治療。吡柔比星和表柔比星的平均累積劑量分別為184 mg/m2、312 mg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn):化療前左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF) <50%、既往接受過化療、患有冠心病等心血管疾病。根據(jù)采集圖像在化療的不同時間分為四組:化療前24 h 內(nèi)組(T0 組,n=91)、化療后3 個月組(T1 組,n=81)、化療后6 個月組(T2 組,n=76)、化療后12 個月組(T3 組,n=35)。
儀器與方法:采用GE Vivid E9 彩色多普勒超聲診斷儀,M5S 探頭,配有EchoPAC 超聲工作站,在短暫的屏氣和穩(wěn)定的心電圖記錄下,測量二尖瓣口舒張早期血流速度峰值(E)和二尖瓣口舒張晚期血流速度峰值(A)及E/A 比值,舒張早期二尖瓣環(huán)側(cè)壁組織多普勒速度(Em)以及E/Em 比值,辛普森法測量LVEF、左心房最大容積(LAVmax)、左心房最小容積(LAVmin)和左心房收縮前容積(LAVp),并以體表面積校正為左心房最大容積指數(shù)(LAVImax)、左心房最小容積指數(shù)(LAVImin)和左心房收縮前容積指數(shù)(LAVIp),以容積參數(shù)計算出左心房功能指標(biāo):左心房總射血分?jǐn)?shù)(LATEF)=(LAVmax-LAVmin)/LAVmax,代表儲器功能;左心房被動射血分?jǐn)?shù)(LAPEF)=(LAVmax-LAVp)/LAVmax,代表導(dǎo)管功能;左心房主動射血分?jǐn)?shù)(LAAEF)=(LAVp-LAVmin)/LAVp,代表泵功能。
2D-STE 分析:采集心尖四腔和兩腔切面的二維灰階動態(tài)圖,使用心電圖QRS 波起點作為零基線,測量左心房儲備期應(yīng)變(LASr)、左心房導(dǎo)管期應(yīng)變(LAScd)、左心房收縮期應(yīng)變(LASct),左心房儲備期峰值應(yīng)變率(LASRr)、左心房導(dǎo)管期峰值應(yīng)變率(LASRcd)以及左心房收縮期峰值應(yīng)變率(LASRct)。采用LAMD 量化左心房運動同步性:表示為以心電圖R-R 間期校正的應(yīng)變曲線中12 個節(jié)段LASr 達(dá)峰時間的標(biāo)準(zhǔn)差。
重復(fù)性評價:隨機(jī)抽取20 例患者圖像行一致性檢驗。
統(tǒng)計學(xué)方法:采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間數(shù)據(jù)的比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析。相關(guān)性分析采用Pearson 或Spearman 相關(guān)系數(shù)評估,采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)進(jìn)行重復(fù)性評價,一般認(rèn)為ICC 值大于0.75 表示信度良好。P<0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
LVEF、E、A 以及E/A 在隨訪期內(nèi)無顯著改變,E/Em 有增長的趨勢,但是差異未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義,T2、T3 組Em 比T0 組降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義;左心房容積參數(shù)及其計算出的左心房儲器功能、導(dǎo)管功能、泵功能指標(biāo)均無顯著變化。
表1 四組二維超聲心動圖參數(shù)的比較()
表1 四組二維超聲心動圖參數(shù)的比較()
注:T0:化療前;T1:化療后3 個月;T2:化療后6 個月;T3:化療后12 個月;E:二尖瓣口舒張早期血流速度峰值;A:二尖瓣口舒張晚期血流速度峰值;Em:二尖瓣環(huán)側(cè)壁組織舒張早期多普勒速度。與T0 組相比*P<0.05
T2、T3 組 的LASr、LAScd、LASRr、LASRcd均小于T0 組,T3 組的LASct、LASRct 絕對值均小于T0 組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,同時T3 組LASr、LAScd、LASRcd 均小于T1 組,T2 組LASRcd 亦小于T1 組;T2、T3 組LAMD 顯著高于T0 組。圖1 反映了同一患者化療前后LASr 達(dá)峰時間的變化。
結(jié)果顯示,2D-STE 相關(guān)參數(shù)觀察者內(nèi)及觀察者間的ICC 均大于0.8。
表2 四組二維斑點追蹤超聲心動圖參數(shù)的比較()
表2 四組二維斑點追蹤超聲心動圖參數(shù)的比較()
注:T0:化療前;T1:化療后3 個月;T2:化療后6 個月;T3:化療后12 個月。與T0 組相比*P<0.05;與T1 組相比△P<0.05
圖1 同一患者化療前(1A)和化療后(1B) 左心房儲備期應(yīng)變達(dá)峰時間差異
相關(guān)性分析表明,T0、T1、T2、T3 組的LAMD均與對應(yīng)的LASr 呈負(fù)相關(guān)(r=-0.214,r=-0.226,r=-0.315,r=-0.507),與對應(yīng)的LAScd 呈負(fù)相關(guān)(r=-0.252,r=-0.316,r=-0.452,r=-0.407);T0、T1、T2、T3 組的Em 均與對應(yīng)的LASr 呈正相關(guān)(r=0.499,r=0.479,r=0.545,r=0.546),與對應(yīng)的LAScd 呈正相關(guān)(r=0.586,r=0.608,r=0.666,r=0.592),P均<0.05。
左心房大小被認(rèn)為是左心室舒張負(fù)荷的指示器,本研究觀察到Em 在化療后6 個月開始顯著降低,E/Em 有增長的趨勢,表明化療過程中左心室充盈壓上升、舒張功能受損,而隨訪期限可能尚不足以觀察到心房結(jié)構(gòu)的顯著改變。最近的研究顯示左心房儲器功能和導(dǎo)管功能反映了潛在的左心室舒張功能[3],我們也發(fā)現(xiàn)其應(yīng)變值與左心室舒張參數(shù)Em顯著相關(guān)。蒽環(huán)類藥物暴露后,左心室損傷會立即發(fā)生[4],隨之產(chǎn)生的問題是:化療后左心房的這些改變可能是對心室損傷的一種繼發(fā)性調(diào)節(jié)作用,也可能是藥物本身對心房肌的直接影響,或者是兩者的協(xié)同作用。值得注意的是,心房泵功能與左心室功能的相關(guān)性較小,心房收縮期射血約占左心室充盈的30%,在舒張功能輕度損傷時,心房泵可能會增加儲備來彌補(bǔ)這種缺失。本研究的應(yīng)變分析顯示心房儲存器、導(dǎo)管功能的下降(6 個月)先于心房泵功能(12 個月),提示化療相關(guān)的左心房功能早期損害可能是對心室舒張功能受損的一種繼發(fā)性改變,而后續(xù)泵功能的下降可能代表了藥物暴露后的直接損害,亦或是一種心房功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)。
蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗均與心房顫動風(fēng)險相關(guān),既往有報道顯示,乳腺癌患者接受化療后,組織多普勒成像測量的左心房電機(jī)械延遲顯著延長[5],然而其受聲束角度的影響較大。近來2D-STE 測量的LAMD 已經(jīng)被證實與心房顫動相關(guān),可以預(yù)測心血管病相關(guān)風(fēng)險患者未來新發(fā)心房顫動的發(fā)生,并且優(yōu)于左心房增大和功能障礙等常規(guī)超聲指標(biāo)[2],同步性參數(shù)也被證實是識別孤立性心房顫動以及預(yù)測心房顫動消融術(shù)后復(fù)發(fā)的最佳參數(shù)[6]。新發(fā)心房顫動患者左心房內(nèi)徑的增加常不明顯[7],我們試圖將LAMD 這一指標(biāo)用于評估接受化療的乳腺癌患者當(dāng)中,化療藥物可能通過氧化應(yīng)激引起自主神經(jīng)功能障礙[8],進(jìn)而導(dǎo)致心肌的不均勻激活,使心房肌機(jī)械運動不同步。本研究顯示,接受化療的患者左心房功能減低的同時伴有LAMD 的增加,提示該類患者未來發(fā)生心房顫動的風(fēng)險提高。
綜上所述,乳腺癌患者化療后左心房功能和機(jī)械離散度受損,并且先于形態(tài)學(xué)改變可以被2D-STE 早期檢測到,同時左心房在化療期間的功能改變與左心室舒張功能密切相關(guān)。
利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突