隨著乳腺癌患者存活時間的延長及輔助化療藥物使用的增加，藥物相關(guān)的心臟毒性損傷已成為臨床醫(yī)師面臨的一個現(xiàn)實問題，既往的研究焦點大多聚集在左心室功能的改變，而近期已有研究顯示抗癌治療也可以導(dǎo)致左心房結(jié)構(gòu)及功能的改變[1]，同時二維斑點追蹤超聲心動圖（2D-STE）評估的左心房機(jī)械離散度（LAMD）與心血管疾病風(fēng)險患者的新發(fā)心房顫動密切相關(guān)[2]，本研究旨在評估乳腺癌患者化療后左心房結(jié)構(gòu)大小、機(jī)械功能以及LAMD 的變化。

1 資料與方法

研究對象：收集2016～2019 年于我院確診為乳腺癌并輔以化療的患者91 例，平均年齡（52.8±9.8）歲。其中54 例（59.3%）患者接受蒽環(huán)類藥物（包括吡柔比星和表柔比星），9 例（9.9%）患者接受曲妥珠單抗，28 例（30.8%）患者接受蒽環(huán)類聯(lián)合曲妥珠單抗治療。吡柔比星和表柔比星的平均累積劑量分別為184 mg/m2、312 mg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：化療前左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF） ＜50%、既往接受過化療、患有冠心病等心血管疾病。根據(jù)采集圖像在化療的不同時間分為四組：化療前24 h 內(nèi)組（T0 組，n=91）、化療后3 個月組（T1 組，n=81）、化療后6 個月組（T2 組，n=76）、化療后12 個月組（T3 組，n=35）。

儀器與方法：采用GE Vivid E9 彩色多普勒超聲診斷儀，M5S 探頭，配有EchoPAC 超聲工作站，在短暫的屏氣和穩(wěn)定的心電圖記錄下，測量二尖瓣口舒張早期血流速度峰值（E）和二尖瓣口舒張晚期血流速度峰值（A）及E/A 比值，舒張早期二尖瓣環(huán)側(cè)壁組織多普勒速度（Em）以及E/Em 比值，辛普森法測量LVEF、左心房最大容積（LAVmax）、左心房最小容積（LAVmin）和左心房收縮前容積（LAVp），并以體表面積校正為左心房最大容積指數(shù)（LAVImax）、左心房最小容積指數(shù)（LAVImin）和左心房收縮前容積指數(shù)（LAVIp），以容積參數(shù)計算出左心房功能指標(biāo)：左心房總射血分?jǐn)?shù)（LATEF）=（LAVmax-LAVmin）/LAVmax，代表儲器功能；左心房被動射血分?jǐn)?shù)（LAPEF）=（LAVmax-LAVp）/LAVmax，代表導(dǎo)管功能；左心房主動射血分?jǐn)?shù)（LAAEF）=（LAVp-LAVmin）/LAVp，代表泵功能。

2D-STE 分析：采集心尖四腔和兩腔切面的二維灰階動態(tài)圖，使用心電圖QRS 波起點作為零基線，測量左心房儲備期應(yīng)變（LASr）、左心房導(dǎo)管期應(yīng)變（LAScd）、左心房收縮期應(yīng)變（LASct），左心房儲備期峰值應(yīng)變率（LASRr）、左心房導(dǎo)管期峰值應(yīng)變率（LASRcd）以及左心房收縮期峰值應(yīng)變率（LASRct）。采用LAMD 量化左心房運動同步性：表示為以心電圖R-R 間期校正的應(yīng)變曲線中12 個節(jié)段LASr 達(dá)峰時間的標(biāo)準(zhǔn)差。

重復(fù)性評價：隨機(jī)抽取20 例患者圖像行一致性檢驗。

統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間數(shù)據(jù)的比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析。相關(guān)性分析采用Pearson 或Spearman 相關(guān)系數(shù)評估，采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）進(jìn)行重復(fù)性評價，一般認(rèn)為ICC 值大于0.75 表示信度良好。P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組二維超聲心動圖參數(shù)隨時間變化（表1）

LVEF、E、A 以及E/A 在隨訪期內(nèi)無顯著改變，E/Em 有增長的趨勢，但是差異未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義，T2、T3 組Em 比T0 組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；左心房容積參數(shù)及其計算出的左心房儲器功能、導(dǎo)管功能、泵功能指標(biāo)均無顯著變化。

表1 四組二維超聲心動圖參數(shù)的比較（）

表1 四組二維超聲心動圖參數(shù)的比較（）

注：T0：化療前；T1：化療后3 個月；T2：化療后6 個月；T3：化療后12 個月；E：二尖瓣口舒張早期血流速度峰值；A：二尖瓣口舒張晚期血流速度峰值；Em：二尖瓣環(huán)側(cè)壁組織舒張早期多普勒速度。與T0 組相比*P＜0.05

2.2 2D-STE 相關(guān)參數(shù)隨時間變化（表2）

T2、T3 組 的LASr、LAScd、LASRr、LASRcd均小于T0 組，T3 組的LASct、LASRct 絕對值均小于T0 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，同時T3 組LASr、LAScd、LASRcd 均小于T1 組，T2 組LASRcd 亦小于T1 組；T2、T3 組LAMD 顯著高于T0 組。圖1 反映了同一患者化療前后LASr 達(dá)峰時間的變化。

2.3 重復(fù)性檢測

結(jié)果顯示，2D-STE 相關(guān)參數(shù)觀察者內(nèi)及觀察者間的ICC 均大于0.8。

表2 四組二維斑點追蹤超聲心動圖參數(shù)的比較（）

表2 四組二維斑點追蹤超聲心動圖參數(shù)的比較（）

注：T0：化療前；T1：化療后3 個月；T2：化療后6 個月；T3：化療后12 個月。與T0 組相比*P＜0.05；與T1 組相比△P＜0.05

圖1 同一患者化療前（1A）和化療后（1B） 左心房儲備期應(yīng)變達(dá)峰時間差異

2.4 超聲心動圖參數(shù)的相關(guān)性分析

相關(guān)性分析表明，T0、T1、T2、T3 組的LAMD均與對應(yīng)的LASr 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.214，r=-0.226，r=-0.315，r=-0.507）,與對應(yīng)的LAScd 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.252，r=-0.316，r=-0.452，r=-0.407）；T0、T1、T2、T3 組的Em 均與對應(yīng)的LASr 呈正相關(guān)（r=0.499，r=0.479，r=0.545，r=0.546）,與對應(yīng)的LAScd 呈正相關(guān)（r=0.586，r=0.608，r=0.666，r=0.592），P均＜0.05。

3 討論

左心房大小被認(rèn)為是左心室舒張負(fù)荷的指示器，本研究觀察到Em 在化療后6 個月開始顯著降低，E/Em 有增長的趨勢，表明化療過程中左心室充盈壓上升、舒張功能受損，而隨訪期限可能尚不足以觀察到心房結(jié)構(gòu)的顯著改變。最近的研究顯示左心房儲器功能和導(dǎo)管功能反映了潛在的左心室舒張功能[3]，我們也發(fā)現(xiàn)其應(yīng)變值與左心室舒張參數(shù)Em顯著相關(guān)。蒽環(huán)類藥物暴露后，左心室損傷會立即發(fā)生[4]，隨之產(chǎn)生的問題是：化療后左心房的這些改變可能是對心室損傷的一種繼發(fā)性調(diào)節(jié)作用，也可能是藥物本身對心房肌的直接影響，或者是兩者的協(xié)同作用。值得注意的是，心房泵功能與左心室功能的相關(guān)性較小，心房收縮期射血約占左心室充盈的30%，在舒張功能輕度損傷時，心房泵可能會增加儲備來彌補(bǔ)這種缺失。本研究的應(yīng)變分析顯示心房儲存器、導(dǎo)管功能的下降（6 個月）先于心房泵功能（12 個月），提示化療相關(guān)的左心房功能早期損害可能是對心室舒張功能受損的一種繼發(fā)性改變，而后續(xù)泵功能的下降可能代表了藥物暴露后的直接損害，亦或是一種心房功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)。

蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗均與心房顫動風(fēng)險相關(guān)，既往有報道顯示，乳腺癌患者接受化療后，組織多普勒成像測量的左心房電機(jī)械延遲顯著延長[5]，然而其受聲束角度的影響較大。近來2D-STE 測量的LAMD 已經(jīng)被證實與心房顫動相關(guān)，可以預(yù)測心血管病相關(guān)風(fēng)險患者未來新發(fā)心房顫動的發(fā)生，并且優(yōu)于左心房增大和功能障礙等常規(guī)超聲指標(biāo)[2]，同步性參數(shù)也被證實是識別孤立性心房顫動以及預(yù)測心房顫動消融術(shù)后復(fù)發(fā)的最佳參數(shù)[6]。新發(fā)心房顫動患者左心房內(nèi)徑的增加常不明顯[7]，我們試圖將LAMD 這一指標(biāo)用于評估接受化療的乳腺癌患者當(dāng)中，化療藥物可能通過氧化應(yīng)激引起自主神經(jīng)功能障礙[8]，進(jìn)而導(dǎo)致心肌的不均勻激活，使心房肌機(jī)械運動不同步。本研究顯示，接受化療的患者左心房功能減低的同時伴有LAMD 的增加，提示該類患者未來發(fā)生心房顫動的風(fēng)險提高。

綜上所述，乳腺癌患者化療后左心房功能和機(jī)械離散度受損，并且先于形態(tài)學(xué)改變可以被2D-STE 早期檢測到，同時左心房在化療期間的功能改變與左心室舒張功能密切相關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突