近年來隨著磁共振（magnetic resonance,MR）成像、正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography,PET）等影像學技術的迅速發(fā)展，人們對于微血管疾病（microvascular disease,MVD）的認識不斷深入。MVD 是一個全身性的病理生理過程，涉及心臟/腦血管、腎臟及外周等多器官多系統(tǒng)，但目前圍繞MVD 的研究大都集中在不同的靶器官水平，尤其是冠狀動脈方面。伴隨著全身MVD 的防控形勢日益嚴峻，國內外學者逐漸認識到逐個器官水平研究和治療的局限性，開始著眼探究此類疾病系統(tǒng)性累及心、腦、腎等多個臟器的病理特征共性，以期探尋MVD 共同防控策略。為此，本共識集中了多學科專家，在廣泛搜集國內外文獻的基礎上，經過分工撰寫、集體討論和反復修改，結合我國實際情況撰寫了本專家共識。限于目前相關臨床研究及治療證據仍略顯不足，因而本共識的內容仍然是初步的，許多方面仍有待于進一步完善；但專家組仍希望本共識和建議的制定與發(fā)布能夠對未來該領域進一步臨床研究工作的深化起到積極的推動作用。

1 微血管疾病的定義及流行病學

目前并沒有公認的MVD 定義及分類，多指基于多種病因引起的，以直徑＜500 μm 的小動脈、微動脈、微靜脈和毛細血管的損傷為共同病生理特征的系統(tǒng)性血管疾病綜合征[1]。血管損傷最常見的機制包括：血管內皮功能障礙、炎癥和氧化應激反應等，最終會導致慢性器官灌注不足。MVD 是心臟-腦血管、腎臟以及代謝相關疾病發(fā)生和發(fā)展的關鍵途徑，并且與心血管疾病死亡率增加密切相關。廣義的MVD 除了冠狀動脈微血管功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMVD）和腦微血管疾病（cerebral small vessel disease，CSVD）以外，往往還包括：慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）、胰島素抵抗相關疾病和（或）病理性肥胖等，以女性多見。

目前尚無有關MVD 的大樣本人群的流行病學資料。CMVD 是迄今研究最為深入的一種MVD，在美國至少有約300 萬～400 萬患者。在患有慢性心絞痛的患者中，有創(chuàng)冠狀動脈造影顯示10%至30%的患者沒有明顯的冠狀動脈疾?。╟oronary artery disease,CAD），其中約有60%可能患有CMVD。2012 年歐洲一項包括11 223 例穩(wěn)定性心絞痛患者的7.5 年隨訪研究顯示，入院時近1/3 的男性和2/3 的女性患者冠狀動脈造影未發(fā)現阻塞性CAD。但無論在男性或女性，冠狀動脈造影顯示正常和非阻塞性冠狀動脈病變患者的主要心血管事件和全因死亡率仍顯著高于對照人群，而CMVD 是導致這些患者不良預后的最重要原因[2]。CSVD 則是患者腔隙性腦梗死的主要原因，約占所有腦卒中的25%[3]；而CSVD也是血管性癡呆發(fā)生的重要危險因素，在各類癡呆中的比例約為20%[4]。另有橫斷面研究證實在老年（65～90 歲）患者中腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）降低與其存在的經MR 掃描證實的CSVD改變密切相關。此外在我國成人2 型糖尿病患者中糖尿病腎臟疾?。╠iabetic kidney disease，DKD）患病率約為10%～40%[5]；糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR） 的患病率為 24.7%～37.5%[6]；10%～15%新確診的2 型糖尿病患者合并有遠端對稱性多發(fā)性神經?。╠istal symmetric polyneuropathy，DSPN），10 年以上病程者則可高達50%[7]。

2 微血管疾病的危險因素和病理機制

目前較為明確的與MVD 發(fā)生密切相關的危險因素包括：遺傳因素、出生低體重、肥胖、缺乏體力活動及高齡等[8]。罹患高血壓父母的正常血壓子女會出現微血管結構和（或）功能性變化[9]；此外其子女的腎小球濾過儲備降低，其與一氧化氮（nitric oxide,NO）合成減少相關[10]，提示存在腎小球高過濾狀態(tài)的腎臟MVD，后者則可能導致腎小球毛細血管稀疏，并最終導致蛋白尿及腎功能下降。出生體重過輕與成年后的心臟代謝疾病相關[11]，內皮功能障礙尤其是NO 合成減少和活性氧對NO 清除增加可能是解釋以上關聯(lián)的機制。與健康對照者相比，運動員和訓練有素的成年人的內皮細胞依賴性/非依賴性微血管功能均得到增強[12-13]。與此相反，健康志愿者臥床休息、運動不足可以誘發(fā)急性MVD[14-15]。盡管相關機制仍尚待闡明，已有研究提出運動可以增加剪應力/壓力和降低氧化應激水平，從而有助于增加NO 生物利用度并降低血管收縮通路活性[16-17]。在肥胖患者中發(fā)現了皮膚的毛細血管修復能力和皮膚、肌肉中的內皮依賴性微血管擴張受損，可能的機制包括游離脂肪酸水平升高直接導致了皮膚的MVD以及脂肪組織擴張/功能失調[18]。肥胖相關MVD 的相關臨床結局往往是胰島素抵抗和血壓升高[19]，而慢性高血糖又會進一步加劇微血管內皮功能的惡化[20]，血壓升高也會進一步引發(fā)內皮功能障礙、小動脈壁重構以及毛細血管/小動脈稀疏[9]。衰老的標志包括微血管系統(tǒng)在內的所有器官和組織功能儲備逐漸喪失[21]，研究發(fā)現年齡與皮膚微血管流動性相關[22]，內皮中的氧化應激和炎癥過程被認為是衰老導致MVD 的主要原因[23]。

MVD 患者的血管內可發(fā)生一系列生化和/或生理功能和組織結構改變，但導致MVD 患者發(fā)生相關臨床病理改變的順序仍不清楚，在全身不同器官發(fā)生MVD 的誘因、病理生理學過程也不盡相同。在多重危險因素的作用下，患者血管內皮功能障礙的持續(xù)存在，導致內皮細胞NO、前列環(huán)素、血栓素A1 和內皮素-1（endothelin-1,ET-1）等內皮相關分子表達異常[24-26]；此外在氧化應激、線粒體功能障礙、慢性低度炎癥反應、對分子應激因子抵抗力減弱以及蛋白質穩(wěn)態(tài)失調等過程（涉及多種炎癥因子、細胞因子、胰島素和脂肪因子通路）的參與下，MVD 患者的小動脈和前小動脈血管平滑肌細胞出現僵硬與增殖，繼發(fā)小動脈和前小動脈血管壁膠原沉積增加，出現血管舒張活性減低，并最終導致毛細血管密度及直徑的改變，甚至阻塞繼而影響組織灌注，并最終導致組織損傷[27-31]。此外近年來研究還揭示了能量代謝紊亂在全身MVD 發(fā)生過程中也起著重要作用[32-33]。

3 微血管疾病的分類和臨床特征

MVD 主要分為CMVD 和其他微血管病，包括：CSVD、慢性腎臟疾病、胰島素抵抗以及病理性肥胖等。

3.1 冠狀動脈微血管功能障礙

CMVD 是研究最為深入的一類MVD，其在合并心血管疾病危險因素患者中普遍存在，并且與這些患者長期的心血管不良事件風險密切相關。從病理生理學角度，CMVD 患者的冠狀動脈通常會出現一系列微血管結構改變，包括：微血管阻塞，壁內小動脈和毛細血管腔狹窄，和毛細血管稀疏等。其次CMVD 患者的冠狀動脈還往往存在多種功能異常，包括：（1）內皮細胞依賴性血管舒張異常，即NO 的產生和釋放異常；（2）非內皮細胞依賴性血管舒張異常，即血管活性物質通過刺激血管平滑肌細胞膜受體和細胞內信號通路而引發(fā)血管舒張異常；（3）微血管縮窄；（4）微血管栓塞；（5）血管外機制：由左心室舒張壓明顯升高的疾?。ㄈ纾鹤笮氖曳屎?纖維化等）或可直接降低冠狀動脈舒張壓的疾?。ㄈ纾褐鲃用}瓣狹窄、冠狀動脈重度狹窄和前小動脈縮窄等）所致。

在同一CMVD 患者中可能同時合并有上述多種病理生理過程；且無論是哪一種致病機制，CMVD 最終將導致正常的冠狀動脈生理功能發(fā)生損壞，影響心肌血流（myocardial blood flow，MBF）在心肌氧耗發(fā)生改變時的適應力。

3.1.1 冠狀動脈微血管功能障礙的臨床特征及分型

3.1.1.1 臨床特征

CMVD 患者的主要臨床表現包括心絞痛，勞力性呼吸困難以及潛在的心力衰竭等。CMVD 的自然病程往往具有相對較長的無癥狀期，因此早期診斷比較困難，在此期間很多患者的CMVD 往往都是經由一些偶然的心臟檢查發(fā)現并最終確診。約30%至60%的CMVD 患者合并心絞痛癥狀，其與經典CAD所致的心絞痛沒有區(qū)別，通常由勞力性活動誘發(fā)而通過休息緩解[34]。非典型心絞痛，包括靜息性胸痛發(fā)作也很常見?；颊咭部赡鼙憩F為運動耐力的逐漸降低或勞力性呼吸困難。運動耐力降低多由運動負荷增加時心輸出量增加不良所致；而勞力性呼吸困難往往提示由左心室舒張功能不全引發(fā)的舒張末期壓力過度升高致肺淤血[35]。

3.1.1.2 臨床分型

通常將CMVD 分為5 種不同的臨床類型[36]（表1）。第1 型：無心肌病或阻塞性心外膜冠狀動脈疾病的原發(fā)性CMVD，該類別CMVD 是在經典心血管危險因素作用下引起的早期CAD 或冠狀動脈微血管舒縮功能異常；女性多見，約占CMVD 患者的56%～79%，多數發(fā)生在絕經期后。第2 型：合并有心肌?。ㄈ纾悍屎裥托募〔?、心肌淀粉樣變等）的CMVD，該型通常伴有心肌肥大、間質和血管周圍纖維化、冠狀微動脈壁內不良重構以及在各型心肌病患者中發(fā)生毛細血管密度的降低、動脈高血壓、糖尿病和（或）肥胖癥；第3 型：合并阻塞性心外膜冠狀動脈疾病的CMVD，該類患者臨床可以表現為穩(wěn)定性心絞痛或急性冠狀動脈綜合征；第4 型：醫(yī)源性CMVD，此類CMVD 發(fā)生在冠狀動脈血運重建術后，通常與操作相關的微循環(huán)水平血管收縮反應和（或）血管遠端栓塞密切相關；第5 型：移植后的CMVD，是致長期原位心臟移植幸存者死亡的主要原因。

表1 冠狀動脈微血管功能障礙的臨床分型及致病機理

CMVD 是一類復雜的累及冠狀動脈微血管結構與功能異常的臨床綜合征群，在強調微血管病變的同時，須關注“微血管病”與冠狀動脈“大血管病”之間的緊密聯(lián)系。CMVD 的危險分層應納入到患者冠心病整體風險評估之中，依據患者有無合并動脈粥樣硬化（非阻塞性CAD 或阻塞性CAD）、CMVD 的嚴重程度以及是否合并已知的心血管危險因素等要素進行風險評估（圖1），從而更全面系統(tǒng)地預測患者臨床預后，并指導CMVD 患者治療策略的選擇。

圖1 納入了動脈粥樣硬化嚴重程度以及患者臨床風險的冠狀動脈微血管功能障礙危險分層

3.2 其他微血管疾病

3.2.1 腦微血管疾病

CSVD 是指腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈病變導致的一系列臨床、影像、病理綜合征[37-38]。按病因可將其分為6 類：（1）小動脈硬化，也稱為年齡和血管危險因素相關性小血管??；（2）散發(fā)性或遺傳性腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）；（3）其他遺傳性小血管?。唬?）炎性或免疫介導性小血管??；（5）靜脈膠原化疾?。唬?）其他腦小血管病[39]。臨床上以第一、二類最常見。

在過去的20 年中CSVD 的發(fā)病率不斷升高，CSVD 臨床表現復雜多樣，缺乏特異性。通常隱匿起病、緩慢發(fā)展，也可以急性發(fā)病，疾病早期可以沒有癥狀。CSVD 常見的臨床表現有急性腦卒中綜合征[包括腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）和腔隙性腦梗死]、輕度認知障礙、癡呆、情緒或行為障礙、步態(tài)障礙、運動障礙和總體功能下降[40]。CSVD 引起的認知障礙以執(zhí)行和注意功能下降為主要特征，記憶功能相對保留。反復發(fā)作的腦葉出血、短暫性局灶性神經系統(tǒng)癥狀發(fā)作（transient focal neurological episode，TFNE），即：“淀粉樣發(fā)作”，是CAA 的臨床特征[41]。

盡管臨床上缺血性腦卒中的發(fā)生率是出血性腦卒中的3 至4 倍，但出血性腦卒中的病死率和幸存者發(fā)生嚴重殘疾的風險卻高3 至4 倍。因此特別要指出CSVD 與出血性腦卒中的密切相關性，55 歲以上成年人ICH 發(fā)生的最常見病因是CSVD 合并CAA，即淀粉樣-β 肽在軟腦膜和皮質血管壁中積聚或高血壓-動脈硬化[42-43]。

此外長期抗凝治療已成為諸如心房顫動患者等心血管病高危人群預防缺血性卒中發(fā)生的標準治療，ICH 是抗凝治療的一種致命性并發(fā)癥。在使用華法林或非維生素K拮抗劑口服抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC）的情況下，其近期死亡率可達50%。而合并CSVD（例如有腔隙性腦梗死史）患者在抗凝治療中發(fā)生這種潛在的致命性并發(fā)癥的風險顯著升高[44-45]。

3.2.2 微循環(huán)障礙與慢性腎臟病

在腎臟，微血管網絡受到精密的調控，而腎小球和腎小管毛細血管承受著巨大的工作負荷，包括腎小球濾過、腎小管重吸收以及一些關鍵性的體液、營養(yǎng)素、激素和其他物質的全身再循環(huán)等。內皮功能障礙、血管重構和腎微血管丟失在與主要心血管危險因素（例如高血壓、血脂異常、2 型糖尿病和動脈粥樣硬化）相關的腎臟損傷的發(fā)生過程中起到了關鍵性的作用。

廣義的MVD 相關腎臟疾病包括：原發(fā)性腎小球腎炎和繼發(fā)性腎小球腎炎，其中后者包括抗中性粒細胞胞質抗體（antineutrophilcytoplasmic antibody，ANCA）相關性小血管炎（ANCA associated vasculitis，AAV）腎損害、以血栓性微血管?。╰hrombotic microangiopathy，TMA）為主要表現的繼發(fā)腎小球?。ò◥盒愿哐獕?、硬皮病腎危象、妊娠相關腎臟損害和抗磷脂綜合征等）以及狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）、DKD 等。MVD 相關腎臟病多與免疫介導、補體活化異常、內皮細胞損傷等多種因素相關，部分機制尚不完全清楚。當腎損害病程超過3 個月，即稱為CKD。未得到有效控制的CKD 最終可進展為終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）。

3.2.3 病理性肥胖與MVD

肥胖癥是以脂肪細胞的數量增多、體脂分布失調以及局部脂肪沉積為特征的慢性代謝性疾病。肥胖是全身微血管功能障礙的公認的危險因素之一。脂肪組織由脂肪細胞、前脂肪細胞、免疫細胞和廣泛的內皮細胞網組成，同時還擁有密集的毛細血管網，擔負組織供氧和營養(yǎng)運送功能，還可以分泌多種脂肪細胞因子，包括瘦素、脂聯(lián)素、炎癥趨化因子（如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素）、血管內皮生長因子、血管緊張素Ⅱ等[46]。肥胖發(fā)生時，白色脂肪組織擴張，造成脂肪組織相對缺氧，同時還常常伴有循環(huán)中游離脂肪酸的升高，從而導致脂肪組織（尤其是內臟和血管周圍脂肪組織）釋放脂肪因子和炎性細胞因子[47-48]，這些因素進一步導致肝臟、骨骼肌、腦、心臟、肺臟、腎臟等臟器的微血管內皮細胞功能障礙和胰島素抵抗，不僅通過損害組織灌注影響不同器官的功能，而且還通過改變內皮細胞的旁分泌來影響不同器官的功能。臨床上則表現為肥胖癥患者出現脂肪肝、運動耐力下降、微血管性癡呆、心肌缺血、高血壓、蛋白尿和糖耐量受損等風險顯著增加[49]。

3.2.4 胰島素抵抗、高血糖與微血管疾病

糖尿病患者常伴有全身代謝異常，如高血糖、高血壓、血脂紊亂等都對微血管有著不同程度的影響，其中高血糖是最主要的致病因素，微血管的細胞成分比大血管更易受到持續(xù)高血糖的損害。但單純的高血糖并不足以完全解釋微血管病變，其他未明確的遺傳因素和內在的保護機制可能也發(fā)揮重要作用。糖尿病微血管損傷的主要細胞學機制包括高糖狀態(tài)下糖基化終末產物（advanced glycation end products，AGE）的形成和多元醇代謝通路的激活，活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的產生和作用、內質網應激、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）通路和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin aniotension aldosterone system，RAAS）激活等[50]。高血糖誘導細胞內外的變化可能改變信號轉導通路，從而影響基因表達和蛋白質功能，導致不同靶組織的細胞功能障礙和損傷。

上述病理生理變化在糖尿病早期可導致腎小球肥大，腎小球和腎小管基底膜的增厚及系膜區(qū)細胞外基質（ECM）的進行性聚積；后期則可能發(fā)生腎小球、腎小管間質纖維化，最終導致蛋白尿和（或）GFR 下降甚至發(fā)生腎衰竭[5]。

高血糖還可導致視網膜周細胞丟失、內皮細胞異常、毛細血管基底膜增厚和視網膜色素上皮異常。早期可能先出現視網膜小靜脈增寬、微血管瘤和出血點；之后出現非增殖性表現，如：硬性滲出、軟性滲出、缺血、區(qū)域周邊毛細血管擴張以及靜脈串珠等，最終發(fā)展到增殖期，即視盤或視網膜小靜脈旁出現新生血管和纖維組織，繼而導致視網膜前和玻璃體出血，并因黃斑牽拉而導致視力喪失[6]。

此外，糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）也是一種微血管病變，盡管其病理改變是受損神經纖維的漸進性軸突變性和脫髓鞘病變。在糖尿病早期外周神經內的微血管結構已經發(fā)生改變，其血管壁由于基底膜改變而增厚，伴有周細胞變性和內皮細胞增生，進而導致神經內血流量減少、血氧不足。臨床上則表現為手足遠端對稱性麻木、疼痛和感覺異常等[7]。

CMVD 與非冠狀動脈微血管?。òǎ篊SVD、CKD、胰島素抵抗和病理性肥胖等）通常在危險因素、發(fā)病機制和病理生理學改變方面存在緊密的聯(lián)系，臨床上MVD 患者可能同時在多個不同靶器官水平存在微血管病變，其臨床精確評估往往需要多學科協(xié)作。

4 微血管疾病的診斷

4.1 CMVD 的診斷

CMVD 的診斷須結合四方面的證據，包括：（1）臨床心肌缺血的癥狀，如：勞力性/靜息型心絞痛，或心絞痛等危癥等。（2）經冠狀動脈CT血管造影（CTA）或有創(chuàng)性的冠狀動脈造影檢查除外阻塞性CAD 存在，即：心外膜冠狀動脈直徑狹窄＜50%或冠狀動脈血流儲備分數（fractional flow reserve，FFR）≥0.80。（3）客觀的心肌缺血證據，如：胸痛發(fā)作時出現特征性的缺血性的心電圖改變；運動負荷試驗誘發(fā)胸痛和（或）缺血性的心電圖改變時伴隨有一過性或可逆性的心肌灌注異常和（或）室壁運動異常等。（4）明確的冠狀動脈微循環(huán)功能受損證據，包括：冠狀動脈血流儲備受損——冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）＜2.5 或＜2.0；除外冠狀動脈微血管痙攣，即：反復的心絞痛發(fā)作以及心電圖改變的同時乙酰膽堿激發(fā)試驗證實心外膜冠狀動脈無痙攣發(fā)生；冠狀動脈微血管阻力指數（index of microcirculatory resistance，IMR）異常，通常＞25；以及存在冠狀動脈慢血流現象——TIMI 血流計幀法（TIMI frame count，TFC）＞ 25 等。

4.1.1 冠狀動脈微血管功能的評估

臨床評價冠狀動脈微血管功能的檢查主要包括：血管活性藥物試驗、無創(chuàng)傷性診斷技術和創(chuàng)傷性診斷技術等三類。

4.1.1.1 冠狀動脈血流儲備

在心外膜冠狀動脈中測算兩個參數：冠狀動脈血流速度（coronary blood flow velocity,CBFV；單位：cm/s）和冠狀動脈血流（coronary blood flow，CBF；單位：ml/ml 表示的體積流量），結合MBF[單位：ml/(min·g)]可用來反映在各種血管活性藥物刺激下的CFR，即冠狀動脈充血期與基線血流量之比。因此CFR 是對心外膜大血管和冠狀動脈微循環(huán)流量的綜合評估。通常認為在沒有心外膜動脈阻塞性狹窄的情況下，CFR 降低是CMVD 的標志[51-52]。但是由于心外膜動脈阻塞性狹窄經常與CMVD 并存，因此臨床上要截然區(qū)分這兩種情況對心肌灌注產生的影響往往極具挑戰(zhàn)性。臨床上通常將CFR的閾值設為2.0，低于該臨界值通常認為患者存在微血管功能異常。

4.1.1.2 評價冠狀動脈微血管功能的血管活性藥物試驗

冠狀動脈微血管功能常通過檢測冠狀動脈微血管對血流擴張劑的反應來評估，常用的測量指標是冠狀動脈微血管呈最大限度擴張時的冠狀動脈血流量與基礎狀態(tài)下冠狀動脈血流量的比值。臨床上常用的冠狀動脈舒張劑有：腺苷和尼可地爾等。此外臨床也可使用乙酰膽堿（注：國內目前無藥）、麥角新堿和過度通氣及冷加壓超聲心動圖試驗等激發(fā)試驗（表2）。

4.1.1.3 評價冠狀動脈微血管功能的無創(chuàng)傷性影像學技術

近年來，多種無創(chuàng)影像學技術，如：經胸超聲冠狀動脈血流顯像（transthoracic Doppler echocardiography，TTDE）、心臟超聲造影、PET 和CMR 等的進步極大地推動了臨床對于CMV 病理生理過程、發(fā)病率以及藥物治療效果評估等研究的深入（表3）。

PET 技術通過采用靜脈注射不同的放射性核素示蹤劑（如：82銣、13氮、15氧和18氟），可連續(xù)監(jiān)測血液循環(huán)及心肌中的放射活性，通過記錄心肌攝取核素動態(tài)變化的左心室腔和心肌的時間-放射活性曲線，可準確計算出每克心肌每分鐘單位體積的MBF[單位：ml/(min·g)]，并計算CFR（表4）。最新數據證實在已知或可疑的CAD 患者中以CFR 減低為特征的冠狀動脈血管功能障礙普遍存在[53-54]；CFR減低（＜2）還可以預測可誘發(fā)的心肌缺血/心肌損傷的嚴重程度；并篩選主要不良心血管事件（MACE，包括心原性猝死）發(fā)生高?；颊遊55-56]。

4.1.1.4 評價冠狀動脈微血管功能的常用侵入性檢查方法

常用的評價冠狀動脈微血管功能的創(chuàng)傷性技術包括TIMI 血流計幀法、冠狀動脈血流儲備和微循環(huán)阻力指數測定等。

TFC：TFC 測量從冠狀動脈起始部顯影至標準化的遠端標記顯影所需的冠狀動脈造影幀數，是半定量的冠狀動脈灌注情況評價方法。在無明顯心外膜冠狀動脈阻塞的情況下，造影采集幀數若為30 幀/s，TFC ＞ 25 提示存在微循環(huán)障礙[57]。

表2 評估冠狀動脈微血管功能障礙的診斷性血管活性藥物試驗

CFR：CFR 是指藥物誘導冠狀動脈擴張的程度，定義為最大充血狀態(tài)下冠狀動脈循環(huán)血流量與靜息狀態(tài)下冠狀動脈循環(huán)血流量的比值。冠狀動脈循環(huán)血流量與傳導時間成反比，可以通過多普勒導絲或壓力導絲分別測得靜息狀態(tài)下的平均傳導時間與充血狀態(tài)下的平均傳導時間，兩者比值即為CFR 值。由于國內目前無冠狀動脈內多普勒導絲應用，目前多通過壓力導絲采用熱稀釋法測量CFR 值。CFR 反映心外膜血管及微循環(huán)的儲備擴張能力且二者成正相關，當心外膜血管出現狹窄或微循環(huán)功能異常時，CFR 值降低。若CFR 值＜2，推薦行冠狀動脈微循環(huán)阻力指數測定評價是否存在冠狀動脈微循環(huán)障礙。

IMR：靜脈泵入三磷酸腺苷或腺苷達到冠狀動脈最大充血態(tài)后，通過壓力導絲可以測的冠狀動脈遠端壓力（Pd）,冠狀動脈內注入生理鹽水，依據溫度稀釋法，可測的充血態(tài)下的平均通過時間（the mean transit time，Tmn），即可計算得到IMR 值，IMR=Pd×Tmn。IMR 的正常值目前尚未完全統(tǒng)一，但IMR 值＞25 時認為存在冠狀動脈微循環(huán)功能障礙[58]。國內外研究證實，IMR 值升高與急性心肌梗死預后不良[59]，心肌存活及左心室功能恢復不佳相關[60]，而且可以預測冠狀動脈介入圍手術期心肌損傷[61-63]。

迄今尚無可以在人體內直接觀察冠狀動脈微循環(huán)的技術。對于MVD 患者來說，在諸多無創(chuàng)傷性診斷技術中基于PET 技術測算出的MBF 數據最具預后預測價值。其在無創(chuàng)定量測量心肌血流和CFR 方面的準確性已在實驗動物和人類試驗中得到了廣泛驗證；但受到經濟、技術條件等多種因素的限制，在國內該技術尚未得到廣泛應用。

推薦冠狀動脈微循環(huán)功能評估可采用在結合患者接受多種血管活性藥物的情況下，通過有創(chuàng)性技術進行評估，檢測與冠狀動脈微循環(huán)功能的完整性具有較高相關性的參數（如：FFR ＞0.8、CFR ＜2.0 且IMR ≥25）來明確CMVD 的診斷。

表3 評價冠狀動脈微血管功能的無創(chuàng)性影像學技術

表4 放射性示蹤劑的特點、PET 灌注成像的獲取、MBF 量化及閾值

此外，在臨床實踐中合理的診斷流程也格外重要（詳見4.1.2 部分）。

4.1.2 專家組建議CMVD 的診斷流程建議

可疑CMVD 患者的臨床診斷流程見圖2，再次強調對患者同時進行微血管病與大血管病評估的重要性。

建議心肌缺血的評估可始于無創(chuàng)的冠狀動脈CT 血管造影或有創(chuàng)性的冠狀動脈造影檢查，即以冠狀動脈解剖評估作為初始評估策略建議。當患者被證實合并有嚴重阻塞性CAD 時，可依據患者的癥狀負荷，血管造影顯示的冠狀動脈病變位置、性質、程度和嚴重性以及是否存在與該病變相關的心肌缺血（如可通過FFR 證實）考慮對患者進行相應的血運重建。而對于有癥狀的非阻塞性CAD 患者則應考慮合并CMVD 可能，并繼而進行相關專項檢查（如：血管活性藥物試驗，圖2A）。

當然對有部分患者的心肌缺血的評估也可以始于聯(lián)合了不同影像學檢測的心臟負荷試驗，即以冠狀動脈功能評估作為初始評估策略。通常認為負荷試驗陽性往往提示阻塞性CAD 存在，因此相關患者多被轉診接受冠狀動脈造影以進行明確的解剖學診斷。如果明確存在阻塞性CAD，則可根據其癥狀負荷以及心肌缺血和血管造影顯示的疾病嚴重程度，考慮對這些患者進行血運重建。但是當排除了阻塞性CAD，即負荷試驗出現 “假陽性”結果時，為除外CMVD 應考慮通過無創(chuàng)或有創(chuàng)技術進一步評估這些患者的冠狀動脈舒縮功能。此外如果常規(guī)負荷試驗結果為陰性，但臨床上仍高度懷疑CMVD，則可以將患者轉診進行冠狀動脈血管舒縮反應性測試。如果檢查結果為陽性，則應繼續(xù)行冠狀動脈造影以排除阻塞性CAD（圖2B）。

圖2 臨床冠狀動脈微血管功能障礙患者的臨床診斷流程

4.2 其他微血管疾病的診斷

4.2.1 CSVD 的診斷

CSVD 特征性的腦組織損傷，如：腔隙性腦梗死、白質高信號（white matter hyperintensities，WMH）、ICH以及CMB 等，可以通過不同的腦成像技術檢出[24]，其中MR 是檢測CSVD 最重要的工具[64-65]?？捎糜贑SVD 診斷的MR 影像學標志包括：（1）新發(fā)皮質下小梗死：為穿支動脈閉塞引起的腔隙性腦梗死，病灶直徑在軸位上小于20 mm；（2）腔隙：為皮質下3～15 mm圓形或卵圓形病灶，其內容物信號在各序列與腦脊液相同；（3）腦白質高信號：病灶在T2 或T2-FLAIR序列呈高信號，在T1 序列呈等信號或低信號，病變范圍大小不等。（4）血管周圍間隙：為沿血管走行的間隙，隨血管由腦表面穿入腦實質，間隙中液體信號與腦脊液相同，常見于基底節(jié)下部；（5）微出血：在磁敏感序列上呈現為直徑2～5 mm 的圓形或卵圓形信號缺失灶，具有高光溢出效應。（6）腦萎縮：指腦體積減少，但與特定的、大體局灶性損傷無關。其他CSVD 影像學改變還包括腦微梗死、腦灌注和氧代謝率變化、血管壁強化等。

4.2.2 微血管疾病相關慢性腎臟病的診斷

原發(fā)性腎小球腎炎可以表現為單純性血尿和/或蛋白尿、腎病綜合征、腎炎綜合征、高血壓和腎功能損害。MVD 相關CKD 診斷主要依靠尿檢、腎功能評估以及腎穿刺病理活檢。

AAV 是一類可侵犯多個器官系統(tǒng)的自身免疫性疾病，病變累及微動脈、微靜脈及毛細血管，約50%以上患者就診時存在腎臟受累。臨床可有多系統(tǒng)受損表現。ANCA 是AAV 診斷、檢測病情活動和預測復發(fā)的重要指標，特異性和敏感性均較好。腎穿刺病理活檢以寡免疫沉積，新月體形成為特征，毛細血管袢壞死多見。

TMA 是一組具有共同病理特征的急性臨床病理綜合征，主要表現為內皮細胞腫脹脫落、內皮下絨毛狀物質沉積和血管腔內血小板聚集形成微血栓、血管腔內栓塞及紅細胞碎裂等微血管系統(tǒng)異常。臨床上主要表現為血小板減少、溶血性貧血和微循環(huán)中血小板血栓造成的器官受累，其臨床表現與TMA 的病變范圍和累及不同器官造成的功能障礙有關。當急性腎炎綜合征或急進型腎炎綜合征患者發(fā)生溶血和血小板減少者，需尋找機械性溶血的證據如外周血可見破碎紅細胞，抗人球蛋白實驗（Coombs 實驗）陰性，條件許可應盡早行腎穿刺活檢明確診斷、指導治療并判斷預后。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的腎臟受累在成人的發(fā)生率可高達40%[66]，LN可表現為血尿、蛋白尿、腎功能異常以及其他多系統(tǒng)受損表現，實驗室檢查可有多種自身抗體和補體異常，LN 的病理分型及活動性病變程度須依賴腎穿刺病理活檢。

4.2.3 糖尿病相關微血管疾病的診斷

4.2.3.1 糖尿病腎臟疾病的診斷

專家組推薦應根據尿白蛋白/肌酐比值（urea albumin creatinine ratio，UACR）升高和（或）GFR 下降、同時排除其他CKD 而作出的臨床診斷DKD；特別推薦采用隨機尿測定UACR 反映尿白蛋白的量。隨機尿UACR ≥30 mg/g 為尿白蛋白排泄增加，即白蛋白尿。在3～6 個月內重復檢查UACR，3 次中有2 次尿白蛋白排泄增加，排除感染等其他因素即可診斷白蛋白尿。白蛋白尿對于預測DKD 進展存在一定局限性因此白蛋白尿作為診斷依據時，需進行綜合判斷，多次檢測并結合GFR 長期隨訪，且需排除其他可引起白蛋白尿的病因。此外腎功能改變是DKD 的重要表現，反映腎功能的主要指標是GFR。DKD 診斷確定后，應根據GFR 進一步判斷CKD 嚴重程度（分期標準同CKD），推薦使用CKD-EPI 公式或MDRD 公式計算估算GFR（eGFR）。當患者eGFR＜60 ml/(min·1.73 m2)時，可診斷為eGFR 下降。合并DR 有助于DKD 的診斷。

4.2.3.2 糖尿病視網膜病變的診斷

DR 分級標準（表5）須由眼科醫(yī)師散瞳做眼底檢查明確診斷。在沒有條件全面開展由眼科醫(yī)師進行眼部篩查的情況下，由內分泌科經培訓的技術人員使用免散瞳眼底照相機進行分級診斷，或借助人工智能設備是可行的DR 初步篩查方法。

表5 糖尿病視網膜病變分級

4.2.3.3 糖尿病周圍神經病變的診斷

DPN 是指在排除其他原因的情況下，糖尿病患者出現周圍神經功能障礙相關的癥狀或體征，其中最常見及代表性的是DSPN。

DSPN 診斷標準包括：（1）明確的糖尿病病史；（2）診斷糖尿病時或之后出現的神經病變；（3）臨床癥狀和體征與DSPN 的表現相符；（4）有臨床癥狀（疼痛、麻木、感覺異常等）者，5 項檢查（踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺）中任一項異常；無臨床癥狀者，5 項檢查中任2 項異常，臨床診斷為DPN；（5）排除其他病因引起的神經病變。如根據以上檢查仍不能確診，需要進行鑒別診斷，可以做神經肌電圖檢查。DSPN 的診斷流程圖見圖3。

圖3 糖尿病遠端對稱性多發(fā)性神經病變的診斷流程

4.2.4 肥胖癥的診斷

一般以體重指數（BMI）≥28.0 kg/m2診斷肥胖癥，也可以腰圍診斷中心型肥胖，男性≥90 cm，女性≥85 cm。中心型肥胖較為精確的診斷方法為采用CT 或MRI，選取第4 腰椎與第5 腰椎間層面圖像，測量內臟脂肪面積含量，中國人群面積≥80 cm2定義為中心型肥胖。肥胖癥診斷確定后需結合病史、體征及實驗室檢查等排除繼發(fā)性肥胖癥，如：皮質醇增多癥、甲狀腺功能減退、下丘腦或垂體疾病以及性腺功能減退等。

5 微血管疾病的治療

迄今為止，MVD 的病理生理過程涉及多個因素，臨床表型也經常與多種疾患重疊并存（圖4）。MVD在某些患者中可能是原發(fā)性異常，而在另一些患者中則是繼發(fā)性病理特征。迄今尚無專門針對MVD/CMD 設計的臨床試驗，而且由于缺乏標準化的診斷，設計不足，樣本量小，臨床改善的證據不足等原因，可供患者選擇治療方法或藥物也非常有限。

雖然不同的MVD 表現不同，靶器官各異，但延緩MVD 進展的總體治療思路應涵蓋以下幾個方面：（1）積極控制相關危險因素（如高血壓、血脂異常、高血糖、肥胖）。（2）抑制代謝紊亂所誘導的血管功能障礙發(fā)生的主要機制（如微血管內皮功能障礙、微血栓形成）。（3）中和促進病變發(fā)生的不利因素，如炎癥因子和氧化應激。（4）激活組織特異性保護因子等。最終實現保護靶器官、改善患者生活質量、預防大血管相關MACE并降低患者死亡率。

5.1 控制與微血管疾病發(fā)生及進展密切相關的諸多心血管病危險因素是防控、治療MVD 的基石。

MVD 患者應戒煙，避免被動吸煙，必要時可借助藥物戒斷。高血壓患者首選血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）治療改善微血管功能。在高脂血癥以及炎性活性和氧化應激水平增加的患者，他汀類藥物治療可改善血管內皮功能和心肌缺血癥狀[67]?？诜堤撬幓驊靡葝u素控制血糖可改善微血管內皮功能。肥胖患者還可通過減輕體重有效改善微血管功能[68]。

圖4 微血管疾病的異質性及其潛在治療方法

5.2 微血管疾病的藥物治療

5.2.1 抗心肌缺血的經典藥物

β 受體阻滯劑和短效硝酸酯類是控制CMVD癥狀的一線藥物[69]。若不能耐受β 受體阻滯劑可應用伊伐布雷定替代[70]。在癥狀控制不充分的情況下，在應用β 受體阻滯劑的基礎上加用鈣拮抗劑和（或）長效硝酸酯類藥物有助于進一步控制患者的癥狀[69]。鈣拮抗劑對以微血管痙攣為主的心絞痛療效好，但增加CBF 的效果較差。硝酸酯類藥物對合并存在心外膜下冠狀動脈狹窄和痙攣的患者效果好，但對單純的CMVD 患者療效差。RAAS 抑制劑（包括ACEI/ARB）也可以通過阻斷血管緊張素Ⅱ的血管收縮作用進而改善冠狀動脈微血管功能[69]。合并心外膜冠狀動脈阻塞的CMVD 患者接受冠狀動脈血運重建治療是合理的，并可能改善合并有CMVD 患者的臨床癥狀及預后[69,71]。

5.2.2 其他抗心肌缺血藥物

已有多種非經典的抗心絞痛藥物被應用于CMVD 患者，包括：尼可地爾、伊伐布雷定、曲美他嗪、雷諾拉嗪和米貝拉地爾等[72-74]。尼可地爾是被研究最多的藥物之一，有研究顯示尼可地爾治療可有效改善運動誘導的心肌缺血，而不改變心臟自主神經活動，提示尼可地爾可能存在對微血管性心絞痛患者的冠狀動脈微血管具有直接的血管舒張作用[75-77]。

鑒于尼可地爾在治療心臟微血管病變導致的冠狀動脈微血管性心絞痛方面具有一定的優(yōu)勢。專家組建議對于合并微血管性心絞痛或高危人群，尼可地爾亦可作為一線用藥。

5.2.3 其他藥物

外源性輔酶Ⅰ（NAD+）可特異提升Sirtuins 去乙?；钚?，抑制內皮細胞炎癥損傷、氧化應激損傷，改善線粒體功能和細胞代謝功能，減少微血管內皮細胞凋亡和促進微血管生成，改善冠狀動脈微循環(huán)[78]，并能顯著減輕心肌缺血再灌注引起的微血管損傷[79]。

能量代謝作為改善冠狀動脈微循環(huán)的新方向，具有良好的臨床轉化潛力，未來的研究應更多地去開發(fā)新的靶向藥物，通過改善能量代謝恢復冠狀動脈微循環(huán)穩(wěn)態(tài)[80-81]。

其他藥物如：腦啡肽酶抑制劑、前蛋白轉化酶枯草桿溶菌素（PCSK）9 抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑和鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑等對于CMVD 患者的療效則仍有待進一步證實。

5.3 其他微血管疾病的治療

5.3.1 腦微血管疾病的特異治療

專家組指出，CSVD 的預防和治療與其他病因腦血管病的原則相同，包括控制危險因素、靜脈溶栓、抗血小板藥物、抗凝治療和他汀類調脂藥物等。高血壓是小動脈硬化最重要的危險因素，研究發(fā)現，嚴格控制血壓可以減緩腦白質高信號進展[82]，減少出血性腦卒中發(fā)生率[83]。除了降壓達標以外，建議選用減少血壓變異性的藥物，如長效鈣拮抗劑和RAAS 抑制劑。

由于CSVD 具有易患腦梗死和腦出血的雙向性，在進行抗栓治療前，應仔細評估腦出血風險。嚴重腦白質高信號和微出血是溶栓后出血轉化的獨立危險因素，但尚未被列為溶栓治療禁忌證。對于腦出血高風險患者，如血壓控制不好、血壓變異性大、嚴重腦白質病變及腦微出血數量多，應慎用抗血小板藥物。CAA 患者腦出血復發(fā)率高，應盡量避免使用抗血小板藥物和抗凝治療。

5.3.2 微血管疾病相關慢性腎臟病的特異性治療

原發(fā)性腎小球腎炎治療應立足于控制血壓和降低尿蛋白并延緩腎功能進展。足量應用ACEI/ARB[84]、限鹽利尿[85]及適時合理使用醛固酮抑制劑[86]可使多數患者血壓和尿蛋白達標。經上述治療方案，蛋白尿仍未達標者，根據病理類型，經謹慎權衡利弊后，可加用激素和（或）免疫抑制劑治療。AAV 的治療分為誘導治療和維持緩解，治療措施包括傳統(tǒng)的激素、免疫抑制劑、血漿置換和新型生物制劑等。繼發(fā)感染是AAV 死亡的獨立預測因素[87]，故針對高危患者治療需謹慎權衡利弊。TMA 的首選治療方法為血漿療法。LN 則須加用羥氯喹或類似抗瘧藥物，根據腎活檢病理分型和組織學活動度給與相應強度的免疫抑制治療。

5.3.3 糖尿病微血管疾病的特異性治療

良好的血糖控制可降低DKD、DR 和DPN 的發(fā)生風險并延緩其進展。良好的血壓控制可降低DKD 和DR 的發(fā)生風險，并延緩DKD 的進展[5-6]。對于DR 和DPN，除控制血糖外，并無其他證據充分的可延緩疾病進展的有效手段，因此預防微血管并發(fā)癥顯得尤為重要[50]。糖尿病的主要微血管病變（包括DKD、DR、DPN）治療措施的推薦意見見表6。

表6 糖尿病主要微血管病變治療推薦意見

5.4.1 肥胖癥的特異性治療

肥胖癥治療主要包括減輕和維持體重的措施和對伴發(fā)疾病及并發(fā)癥的治療。改善體重的具體治療措施包括醫(yī)學營養(yǎng)治療、體力活動、認知行為干預、藥物治療以及手術治療[88-89]。當BMI ≥24 kg/m2且合并2 型糖尿病、血脂異常、高血壓、脂肪肝、呼吸暫停低通氣綜合征及關節(jié)疼痛等，或單純BMI ≥28 kg/m2，不論是否有并發(fā)癥，經過 3 個月的單純飲食方式改善和增加活動量處理仍不能減重5%者，可考慮加用減重藥物。目前，美國FDA 批準的治療肥胖癥藥物主要有：環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮（納曲酮）/安非他酮、氯卡色林、芬特明/托吡酯、奧利司他和利拉魯肽等。但目前在我國，有肥胖癥治療適應證且獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準的藥物只有奧利司他（推薦劑量為120 mg tid）。經上述生活和行為方式治療及藥物治療未能控制的嚴重肥胖患者，可考慮代謝手術治療[88]。

5.5 中藥治療

動物實驗和體外研究表明黃芪[90]、三七[91]、當歸[92]等植物藥及參附注射液[93]、參松養(yǎng)心膠囊[94]、通心絡[95]、銀杏葉提取物[96]等中成藥/制劑可通過改善微血管內皮功能、促進舒血管物質釋放等機制改善微循環(huán)。國內小規(guī)模臨床研究表明通心絡可顯著減少ST 段抬高型心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入治療術中無復流的發(fā)生率和術后6 個月心肌梗死面積[97]；而丹參和銀杏提取物則對糖尿病微血管病變具有一定的治療作用[98-99]。

共識執(zhí)筆者：陳浩（北京醫(yī)院），龔濤（北京醫(yī)院），王曉霞（北京醫(yī)院），孫穎（北京醫(yī)院）

共識專家組成員（以姓氏筆畫為序）：于青（上海市第一人民醫(yī)院），王曉霞（北京醫(yī)院），艾虎（北京醫(yī)院），史冬梅（首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院），叢洪良（天津市胸科醫(yī)院），喬樹賓（中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院），伍貴富（中山大學附屬第一醫(yī)院），劉梅林（北京大學第一醫(yī)院），劉斌（吉林大學第二醫(yī)院），孫志軍（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院），孫愛軍（復旦大學附屬中山醫(yī)院），孫穎（北京醫(yī)院），李為民（四川大學華西醫(yī)院），李偉（北京醫(yī)院），李國慶（新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院），李建平（北京大學第一醫(yī)院），楊進剛（中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院），楊杰孚（北京醫(yī)院），楊躍進（中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院），吳元（中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院），吳強（貴州省人民醫(yī)院），邱蕾（北京醫(yī)院），汪芳（北京醫(yī)院），沈珠軍（北京協(xié)和醫(yī)院），張鉦（蘭州大學第一醫(yī)院），張萍（清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院），陳玉輝（北京醫(yī)院），陳紀言（廣東省人民醫(yī)院），陳茂（四川大學華西醫(yī)院），陳浩（北京醫(yī)院），陳章煒（復旦大學附屬中山醫(yī)院），苑海濤（山東省立醫(yī)院），鄭金剛（中日友好醫(yī)院），姚朱華（天津市人民醫(yī)院），賈紹賓（寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院），賓建平（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院），黃超聯(lián)（中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院），龔濤（北京醫(yī)院），董吁鋼（中山大學附屬第一醫(yī)院），程標（四川省人民醫(yī)院）

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突