李波漩,孟祥剛,杜宇征

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津 300381)

高血壓是一種慢性非傳染性疾病,在我國(guó)有三低三高的特點(diǎn),即知曉率低、治療率低、控制率低和患病率高、致殘率高、病死率高[1-2]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,2012年全球高血壓并發(fā)心腦血管疾病死亡人數(shù)為 940萬(wàn),已成為影響全球疾病負(fù)擔(dān)的首要危險(xiǎn)因素。隨著病情的發(fā)展,高血壓可引起嚴(yán)重的腦、心、腎、血管等靶器官損害,引發(fā)腦卒中、心力衰竭、腎功能衰竭、動(dòng)脈硬化等并發(fā)癥。高血壓病的首要治療目標(biāo)是血壓達(dá)標(biāo),但靶器官損傷危害大,程度重,亟待引起臨床醫(yī)生和患者的重視。針刺作為一種綠色、有效的中醫(yī)療法,在輔助西藥治療高血壓方面得到廣泛應(yīng)用,多項(xiàng)研究報(bào)道[3-4]針刺治療高血壓靶器官損傷效果顯著。本文通過(guò)對(duì)近年來(lái)針刺治療高血壓靶器官損傷機(jī)制的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)行綜述,旨在探討針刺治療高血壓靶器官損傷的作用機(jī)制,以更好地指導(dǎo)臨床治療。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為人體是一個(gè)有機(jī)的整體,各臟腑在生理病理方面相互聯(lián)系、相互影響,故高血壓病與各靶器官損傷之間并不是完全獨(dú)立的,在病理機(jī)制及治療方面均存在千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。高血壓病屬中醫(yī)學(xué)“眩暈”“頭痛”等范疇[5],其發(fā)生常與情志失調(diào)、飲食失節(jié)、內(nèi)傷虛損等因素有關(guān)。王清海[6]認(rèn)為,高血壓病屬中醫(yī)學(xué)“脈脹”?！靶闹魃碇}”,心、脈、血三者密切相連,血脈不和則發(fā)為“脈脹”。楊傳華等[7]提出“氣-血-脈”系統(tǒng),從“血脈理論”作解高血壓病?！懊}是主體,氣血是物質(zhì)基礎(chǔ)”,氣血傷則脈病。石學(xué)敏院士立足于氣血,提出“氣?！崩碚揫8],認(rèn)為高血壓的基本病機(jī)為“氣海失司,營(yíng)運(yùn)失調(diào)”,其病理基礎(chǔ)是臟腑功能失調(diào),肝腎虧虛,脾失健運(yùn),氣血運(yùn)行失調(diào)。

1 針刺治療高血壓腦神經(jīng)功能損傷

高血壓是卒中的首位危險(xiǎn)因素,腦出血是高血壓最常見(jiàn)最嚴(yán)重的并發(fā)癥。歐洲一項(xiàng) meta分析[9]表明,高血壓患者通過(guò)降壓治療,可使卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少36%。針刺可顯著降低缺血再灌注損傷,介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞代謝及炎癥反應(yīng),有效保護(hù)神經(jīng)元與腦血管損傷。

1.1 針刺與缺血再灌注損傷

目前發(fā)現(xiàn),針刺治療通過(guò)抗氧化應(yīng)激[10],抑制炎癥反應(yīng)[11]、細(xì)胞增殖等機(jī)制,有效改善腦缺血再灌注的嚴(yán)重程度。研究[12]表明,針刺通過(guò)介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖,減輕缺血再灌注損傷。有學(xué)者[13]發(fā)現(xiàn),針刺通過(guò)下調(diào)高血壓大鼠(Spontaneously Hypertensive Rats, SHR)中樞神經(jīng)軸突生長(zhǎng)抑制因子的表達(dá),減少缺血再灌注導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡,促進(jìn)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。該團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)研究[14]表明,電針能顯著下調(diào)高血壓卒中大鼠缺血半暗帶神經(jīng)黏蛋白的基因表達(dá)水平,減輕缺血組織中神經(jīng)元損傷并促進(jìn)軸突生長(zhǎng)。

1.2 針刺與神經(jīng)細(xì)胞代謝

針刺通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞代謝,減輕卒中后神經(jīng)損傷。研究[15]表明,針刺通過(guò)抑制糖原合成酶激酶基因表達(dá),促進(jìn)腦出血大鼠神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化,恢復(fù)神經(jīng)功能。此外,針刺通過(guò)提高腦組織自噬蛋白表達(dá),激活腦組織自噬系統(tǒng),減輕腦出血后繼發(fā)性腦損害[16]。

1.3 針刺與腦組織炎癥反應(yīng)

高血壓被認(rèn)為是一種輕度炎癥狀態(tài),Toll樣受體4(TLR4)與高血壓炎癥反應(yīng)及腦細(xì)胞損傷密切相關(guān)[17]。研究發(fā)現(xiàn),針刺可顯著降低TLR4表達(dá)水平及腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-6含量,降低炎癥因子產(chǎn)生,減輕炎癥反應(yīng)[18]。另外,針刺降壓通過(guò)介導(dǎo)TLR4參與的炎癥反應(yīng),影響腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子代謝,減少細(xì)胞凋亡,對(duì)下丘腦產(chǎn)生保護(hù)作用[19]。

2 針刺治療高血壓心臟損害

高血壓是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,心力衰竭與血壓水平密切相關(guān),長(zhǎng)期高血壓可導(dǎo)致左心室肥厚并進(jìn)展至心力衰竭。一項(xiàng)納入61項(xiàng)研究的meta分析[20]表明,高血壓與心血管死亡率直接相關(guān)。Framingham心臟研究[21]通過(guò)對(duì)8 229名患者25年的隨訪發(fā)現(xiàn),高血壓患者心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)顯著提高。針刺改善高血壓心臟損害的關(guān)鍵在于通過(guò)改善血壓以降低周圍阻力,逆轉(zhuǎn)心肌肥厚,并通過(guò)減少心肌損害因子的產(chǎn)生、抑制炎癥反應(yīng)等,保護(hù)心肌組織。

2.1 針刺與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)

RAAS是調(diào)節(jié)血壓、維持心肌正常結(jié)構(gòu)功能的重要通路,針刺通過(guò)調(diào)節(jié)該系統(tǒng)興奮性降低血壓,減少心血管損傷。研究顯示,針刺通過(guò)降低血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ(Ang Ⅱ)水平,影響RAAS系統(tǒng)活性,抑制心室重構(gòu),減輕SHR心肌肥厚的程度;另外,針刺可降低一氧化氮(NO)水平,提升血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)水平,調(diào)節(jié)血管舒縮功能以保護(hù)心血管[22-23]。

2.2 針刺與心肌細(xì)胞損傷

長(zhǎng)期高血壓引起心肌細(xì)胞纖維化、自噬及凋亡,導(dǎo)致心肌肥厚及心肌損傷[24]。研究[25]表明,針刺通過(guò)調(diào)節(jié) PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路,抑制 SHR心肌肥厚的發(fā)生。也有研究[26]發(fā)現(xiàn)針刺通過(guò)改善心肌細(xì)胞抗氧化能力,減少心肌細(xì)胞凋亡。此外,針刺可顯著降低心肌細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白水平[27],減少心肌纖維斷裂及炎癥反應(yīng),降低左心室組織損傷情況[28]。

2.3 針刺與心肌細(xì)胞基因表達(dá)

高血壓病變?cè)斐尚募〗M織形態(tài)改變,心肌細(xì)胞多種基因與此密切關(guān)聯(lián)[29]。針刺可改善SHR心血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能,有研究[30]揭示其機(jī)制與心?、?、Ⅲ型膠原mRNA的表達(dá)水平下降有關(guān),針刺通過(guò)調(diào)節(jié)SHR神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò),維持心肌彈性,延緩心臟代償期進(jìn)展。也有研究[31]發(fā)現(xiàn)針刺可顯著下調(diào)高血壓前期大鼠心肌細(xì)胞鈣衛(wèi)蛋白、硫氧還蛋白基因表達(dá)水平,對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用。

3 針刺治療高血壓腎損害

高血壓患者由于腎臟細(xì)動(dòng)脈和小動(dòng)脈硬化,造成腎單位長(zhǎng)期缺血,導(dǎo)致腎小球纖維化。其中,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)/Smads信號(hào)通路是腎上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的重要路徑,影響纖維化發(fā)展[32]。CaM-eNOS-NO信號(hào)通路影響內(nèi)皮細(xì)胞對(duì) NO的釋放以控制血管的收縮與舒張,影響血壓變化[33]。腎臟中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)可調(diào)節(jié)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的功能,保護(hù)腎小球毛細(xì)血管基底膜[34]。目前發(fā)現(xiàn)特定基因的表達(dá)與高血壓的形成密切相關(guān)[35-36],影響血壓調(diào)節(jié)及疾病進(jìn)展。

3.1 針刺與腎臟纖維化

有研究[37]對(duì)SHR針刺曲池、足三里穴,發(fā)現(xiàn)針刺通過(guò)下調(diào)腎臟Ⅰ、Ⅲ型膠原及TGF-β1水平,抑制腎臟纖維化的進(jìn)程。在此基礎(chǔ)上,研究[38]發(fā)現(xiàn)針刺通過(guò)改變腎臟組織TGF-β1/Smads通路有關(guān)基因表達(dá),亦能抑制腎臟上皮細(xì)胞纖維化,延緩腎衰竭進(jìn)展。

3.2 針刺與腎臟內(nèi)皮細(xì)胞功能

研究[39]表明,針刺通過(guò)介導(dǎo)腎臟 CaM-eNOS-NO信號(hào)通路,上調(diào)CaM、eNOS的mRNA表達(dá)水平,從而提高腎組織 NO含量,減輕腎臟內(nèi)皮細(xì)胞損傷,延緩高血壓腎損傷進(jìn)展。另外,針刺通過(guò)調(diào)節(jié)SHR腎組織VEGF的表達(dá)水平,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷后修復(fù),減輕高血壓腎臟損害[40]。

3.3 針刺與腎臟組織基因表達(dá)

腎臟組織CYP1A1、IGFBP-1等基因與高血壓特異性相關(guān),并參與腎臟保護(hù)作用[35-36]。針刺通過(guò)調(diào)節(jié)Cntn4、Fbxo15基因表達(dá)水平,減輕腎損傷大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,并介導(dǎo)泛素-蛋白酶表達(dá),調(diào)節(jié)腎臟組織平滑肌細(xì)胞增殖、分化[41]。也有研究[42]發(fā)現(xiàn),針刺通過(guò)抑制腎臟組織CYP1A1、IGFBP-1基因的表達(dá),改善腎臟血管舒張功能,減少血管平滑肌損傷,從而減輕腎損傷。

4 針刺治療高血壓血管損傷

高血壓時(shí)血流動(dòng)力學(xué)的異常改變引起血管損傷,血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的多種生物活性因子失調(diào),激活炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng),引起代償性血管重塑,加重了高血壓的進(jìn)展。針刺降壓通過(guò)影響上述病理過(guò)程,減輕血管損傷。

4.1 針刺與血管活性物質(zhì)

ET-1具有強(qiáng)烈的縮血管功能,研究[43]表明,血漿ET-1水平與血壓分級(jí)密切相關(guān)。TGF-β1可促進(jìn)ET-1的表達(dá),影響血管舒縮功能,導(dǎo)致血壓升高[44]。研究[45]發(fā)現(xiàn)針刺可降低SHR主動(dòng)脈中TGF-β1和38 MAPK的基因表達(dá),通過(guò)降低 P38/MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活性,抑制高血壓血管重塑,降低血管損傷。在此基礎(chǔ)上,有學(xué)者[46]發(fā)現(xiàn)針刺可顯著降低高血壓患者 ET-1水平并提高 NO濃度,通過(guò)調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)的釋放,改善血管內(nèi)皮功能,降低血壓。

4.2 針刺與氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激是高血壓血管損傷的重要發(fā)病機(jī)制[47],其中,活性氧(ROS)的蓄積會(huì)引起氧化損傷,導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能及血管舒縮功能紊亂。NADPH氧化酶和過(guò)氧化氫酶(CAT)通過(guò)維持氧化/抗氧化酶水平,調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激狀態(tài)。有學(xué)者[48]發(fā)現(xiàn)針刺通過(guò)提高CAT水平并降低NADPH水平,抑制氧化應(yīng)激狀態(tài)。該團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)研究[49]表明針刺能顯著減少ROS含量,減輕氧化損傷。有研究[50]揭示針刺通過(guò)降低ROS標(biāo)志物及提高總抗氧化能力,減少血管內(nèi)皮功能損傷。

4.3 針刺與血管炎性反應(yīng)

超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是重要的血管炎性因子,也是高血壓病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[51],研究[52]發(fā)現(xiàn)針刺通過(guò)降低原發(fā)性高血壓患者血清hs-CRP水平,改善血管內(nèi)皮功能,發(fā)揮抗炎作用。此外,針刺通過(guò)下調(diào)血清P-選擇素、E-選擇素水平,影響?zhàn)じ椒肿拥谋磉_(dá),從而抑制炎癥反應(yīng),降低血管損傷[53]。

5 討論

高血壓病除血壓升高帶來(lái)的損傷外,其靶器官損害是多種疾病的危險(xiǎn)因素,易致腦、心、腎、血管等臟器功能損傷。多數(shù)高血壓患者只關(guān)注血壓數(shù)值,極少采取措施預(yù)防,這亟待引起醫(yī)生與患者的重視。目前高血壓治療以西藥為主,存在藥物控制率低、服藥不規(guī)范及藥物副反應(yīng)等問(wèn)題。2017年P(guān)EACE研究[2]通過(guò)對(duì)170萬(wàn)成年人篩查,發(fā)現(xiàn)我國(guó)高血壓患者中,只有 23%的人在服用抗高血壓藥物,5.7%的患者有效控制血壓。在接受治療的高血壓患者中,只有一半的患者按照醫(yī)生規(guī)范的處方治療,導(dǎo)致高血壓及其并發(fā)癥發(fā)病率、死亡率居高不下[54]。針刺治療無(wú)副作用,且有療效蓄積效應(yīng),這種綠色療法易于被大眾接受,在輔助藥物治療方面發(fā)揮著重要作用。

通過(guò)綜述針刺治療高血壓靶器官損傷機(jī)制,本文發(fā)現(xiàn)針刺治療并非單效單通路之功。通過(guò)發(fā)掘其多靶點(diǎn)、多通路機(jī)制,減少藥物使用及藥物副反應(yīng),以更好地指導(dǎo)臨床治療,并為今后的研究提供基礎(chǔ)。針刺聯(lián)合西藥對(duì)降低血壓更有優(yōu)勢(shì),在停藥、減藥方面效果顯著[55]。循證醫(yī)學(xué)表明[56]針刺聯(lián)合西藥能有效改善中醫(yī)證候,減少高血壓合并癥。臨床研究顯示,針刺能夠顯著降低原發(fā)性高血壓患者血壓水平,改善血壓節(jié)律,降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜損傷、心肌重構(gòu)及腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)[57]。

目前針刺在保護(hù)腦神經(jīng)功能,改善心功能,減輕腎小球損傷及保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等方面效果明顯。針刺通過(guò)調(diào)控炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、基因表達(dá)、生物因子分泌等環(huán)節(jié),影響神經(jīng)、免疫、循環(huán)、內(nèi)分泌等多個(gè)系統(tǒng)功能,降低血壓,保護(hù)靶器官。針刺的多通路調(diào)控機(jī)制體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)理論的整體觀念,通過(guò)調(diào)動(dòng)機(jī)體內(nèi)部機(jī)能,各臟腑互相影響,達(dá)到陰平陽(yáng)秘、氣血和調(diào)的效果。然而,目前針刺治療機(jī)制的臨床研究較動(dòng)物研究少,長(zhǎng)期研究較短期研究少,需要大樣本量、長(zhǎng)期隨訪的臨床試驗(yàn)提供更直接的證據(jù)。另外,針?biāo)幉⒂醚芯恐嗅槾踢x穴及藥物劑量的治療方案差異較大,不利于臨床治療的推廣,仍需要更多臨床研究及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以優(yōu)化治療方案,為臨床治療提供指導(dǎo)。