孫正文，高雅，王昊，李勇，王玉珍

(1.華北理工大學 研究生學院，河北 唐山 063210；2.河北省人民醫(yī)院 消化內(nèi)科一病區(qū)，河北 石家莊 050051)

0 引言

功能性消化不良(Functional Dyspepsia，F(xiàn)D)是最普遍的功能性胃腸疾病之一。根據(jù)2016年羅馬基金委員會制定的羅馬Ⅳ標準，F(xiàn)D診斷標準時限限定為病程超過6個月，近3個月有癥狀發(fā)作，餐后飽脹、早飽、上腹痛、上腹部燒灼感4個核心癥狀的程度影響日常生活，根據(jù)癥狀與進餐關系，F(xiàn)D分為餐后不適綜合征(postprandial distress syndrome，PDS)和上腹痛綜合征(epigastric pain syndrome，EPS)[1]。在全球范圍內(nèi)，功能性消化不良的人群患病率差異較大，西方國家(10-40%)高于亞洲地區(qū)(5%-30%)[2]。此病雖無器質性病變，對壽命預期無影響，但其對患者 生活質量影響較大，造成直接或間接的經(jīng)濟損失，對社會經(jīng)濟造成一定影響[3]。

1 胃排空障礙及延遲

胃腸道運動功能障礙是FD重要的發(fā)病機制之一，消化道運動的直接動力來源是胃與十二指腸之間的壓力差，原動力為平滑肌的收縮，胃排空延遲常發(fā)生在胃遠端。運動障礙的病理后果包括胃排空和腸道反射活動的改變，增加化學敏感性或機械敏感性[2]。多項研究表明，約有20%-40%的FD患者存在胃排空延遲。有一項研究發(fā)現(xiàn)，L-谷氨酸鈉的攝入可改善胃排空延遲，或將成為治療伴有胃排空延遲的FD患者的新手段[4]。

2 胃容受性受損

容受性是一種發(fā)生在進食后的迷走-迷走神經(jīng)反射，多發(fā)生于近端胃，在不引起胃內(nèi)張力明顯增高的情況下增加胃的容積[5]。胃容受性調節(jié)由胃壁中非腎上腺能非膽堿能神經(jīng)的激活介導，通過一氧化氮(NO)的產(chǎn)生和擴散至胃平滑肌，在該處它通過cGMP依賴性途徑進行抑制作用[6]。此外，膽堿能途徑的抑制也可能有助于進餐引起的胃底松弛。大約40%的FD患者存在胃容受性受損，并且與早飽、腹脹、體重下降等消化不良癥狀相關[7]，并可能導致食物重新分配到遠端胃，并加快胃排空[8]。

3 胃和十二指腸的高敏感

內(nèi)臟高敏指引起內(nèi)臟異常疼痛或不適刺激的閾值降低，內(nèi)臟對生理性刺激產(chǎn)生不適感或對傷害性刺激反應強烈的現(xiàn)象[9]。內(nèi)臟高敏反應是最早由James Ritchie于1970年代初描述的[10]，后Tack[11]等人證實在FD患者中亦存在此發(fā)病機制，且FD癥狀程度與胃腸道敏感程度呈正相關[8]。內(nèi)臟感覺可以通過化學和機械感覺的傳遞來確定，胃壁包含兩種類型的機械感受器：與平滑肌平行并響應伸長的機械感受器，以及與響應平滑肌張力而垂直排列的機械感受器[12]；化學敏感性的方式是多種多樣的，包括營養(yǎng)物感測，酸敏感性，味覺感測等[13]。涉及內(nèi)臟感覺途徑的介質包括[14]：5-羥色胺(5-HT)、一氧化氮(NO)、P物質、降鈣素基因相關肽(CGRP)、去甲腎上腺素，鴉片制劑等，這些遞質通過特定的受體介導來誘導疼痛或緩解疼痛。內(nèi)臟高敏既發(fā)生在外周，又可存在于脊髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[15]。大腦中樞是參與精神心理應激致內(nèi)臟高敏的關鍵部位，尤其是高級中樞致敏，但其具體病理生理機制仍不明確[9]。

4 胃酸

大量臨床試驗表明，與接受安慰劑的受試者相比，質子泵抑制劑在FD患者中具有良好的效果，更推薦給EPS的患者應用[16]。胃酸的存在影響胃動力和敏感性；而十二指腸酸化誘導近端胃松弛和對胃擴張的超敏反應。大島等人[17]的酸灌注研究顯示FD病人的消化不良癥狀要比健康對照組嚴重，并且他們報告與水灌注相比，F(xiàn)D患者對酸灌注更敏感，這表明胃酸分泌過多會刺激胃粘膜進而誘發(fā)胃腸功能出現(xiàn)問題。在一項對FD患者十二指腸進行酸灌注的試驗顯示，與健康人相比，F(xiàn)D患者對胃酸的清除力減弱，十二指腸pH更低，酸暴露時間更長[18]；且發(fā)現(xiàn)十二指腸內(nèi)源性酸暴露會加劇惡心癥狀，而外源性酸暴露并不會加劇癥狀。有研究稱[19]幽門螺桿菌陰性FD患者的鏡下細胞旁通透性評分顯著高于健康對照組，并由此推斷FD患者存在胃屏障功能受損，這可能為FD提供新的病理生理機制和治療目標。

5 幽門螺桿菌感染

京都共識提出，HP感染是FD的原因之一。有研究表明：一部分FD病人存在Hp感染，Hp感染可能會誘發(fā)功能性消化不良發(fā)病，影響胃酸分泌、胃敏感性和胃蠕動，是功能性消化不良的一個重要的發(fā)病機制。指南建議幽門螺桿菌感染的上消化道癥狀和內(nèi)鏡檢查陰性的患者根除幽門螺桿菌，盡管治療效果有限且癥狀緩解較慢。但另一項納入400余例FD患者的研究顯示，根除H.pylori后癥狀顯著改善，并且使患者長期受益[20]。雖然大多數(shù)研究表明根除幽門螺桿菌與FD癥狀改善不缺切，但仍有少量的研究表明其是有效的，應盡早發(fā)現(xiàn)并根除幽門螺桿菌，因為Leite等人[21]發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌的感染會增加FD患者十二指腸嗜酸性粒細胞的浸潤，進而加重十二指腸炎癥。

6 精神心理因素

精神心理因素構成了作為腦腸軸紊亂的功能性消化不良的生物-心理-社會模型的不可分割的組成部分。這些因素包括由精神疾病或人格(特征)變化引起的個體心理社會功能的相當長期的變化和由瞬間引起的短期心理邏輯過程[22]。一項來自瑞典的前瞻性研究[23]顯示，焦慮在未來10年內(nèi)使FD的患病風險提高了7.6倍。另一篇綜合23項研究，約20000名FD患者的Meta分析[24]顯示，F(xiàn)D患者被診斷抑郁癥超正常人群2.28倍。目前國際上針對難治性FD的多項研究[25,26]，均顯示出精神藥物是有效且耐受性良好的治療選擇。FD患者較正常人群更易存在焦慮、抑郁，且難治性功能性消化不良經(jīng)精神藥物治療可得到較好效果。

7 十二指腸炎癥

十二指腸上皮在飲食營養(yǎng)的吸收和運輸中起著關鍵作用，同時還充當物理和生化屏障，以防止有害細菌和抗原。在患有FD的人群中，十二指腸的功能尤其重要，這是由于觀察到的局部免疫累及，與胃的接近以及暴露于胃酸分泌物。目前國際中更多的將十二指腸作為FD的病理生理基礎的關鍵區(qū)域，十二指腸在胃十二指腸功能的控制和協(xié)調中起主要作用[27]。多項研究[28]表明可在FD患者的十二指腸活檢中發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細胞增加，這些研究的結果支持嗜酸性粒細胞和肥大細胞的潛在作用，以及FD的病理生理學，然而目前仍需進行更多的研究以確定嗜酸性粒細胞及肥大細胞脫顆粒的具體作用，并制定相應的治療方案。FD病理生理學最新發(fā)現(xiàn)十二指腸上皮的屏障功能喪失，十二指腸微生物組改變和腸內(nèi)膽汁酸池改變。由于FD癥狀與食物攝入以及膽汁酸的分泌相吻合，因此這些發(fā)現(xiàn)可能表明膽汁酸-微生物-上皮穩(wěn)態(tài)的喪失或失衡是驅動FD的過程[29]。FD中十二指腸病理學的認識有望導致發(fā)現(xiàn)新的生物標記物和治療靶標，從而實現(xiàn)生物學靶向治療而非基于癥狀的治療。

8 飲食因素

FD越來越被證實是與膳食相關的疾病[30]。有研究表明脂肪攝入可能會導致膽囊收縮素釋放和分泌胃酸增多，誘發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂造成飽腹、腹脹等情況[31]。雷曉改等人[32]的研究表明，一些難治的FD的病人有不正確的飲食習慣，多食，愛吃甜食及脹氣食物等，這些可能是該病比較難治的主要因素。近期有一項納入168名研究對象的研究顯示，通過手機應用軟件記錄飲食、壓力、癥狀，整理并分析后更直觀的發(fā)現(xiàn)了各種胃腸道癥狀有明顯的食物-癥狀關聯(lián)，并且也存在與壓力-癥狀關聯(lián)，為下一步的個性化臨床管理奠定了基礎[33]。

9 結語

目前認為，F(xiàn)D的發(fā)病機制不只是單因素，且機制復雜，仍未被完全闡明。胃十二指腸動力異常、內(nèi)臟高敏感、胃酸、HP感染、精神心理因素和遺傳、飲食、十二指腸低度炎癥等多種因素共同參與并導致FD的發(fā)病過程。上述各因素之間相互作用，相互影響。不同患者發(fā)病機制也不相同，但FD的發(fā)病機制與各因素間的相互關系仍未明確，尚有待進一步的基礎及臨床研究。