周 銳，馬灝川，陳亞棟，朱燕娟，，劉譯鴻，常雪松，張海波

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；2.廣東省中醫(yī)院 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510120)

胃癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，對(duì)人類健康造成巨大威脅，是人類面臨的重大公共衛(wèi)生問題之一。胃癌具有“三高三低”的特點(diǎn)。發(fā)病率、轉(zhuǎn)移率和病死率高，早期診斷率、手術(shù)根治率和5年生存率低[1]。2018年全球胃癌新發(fā)病例為103.3萬人，而死亡病例高達(dá)78.2萬[2]。盡管手術(shù)、靶向、免疫治療發(fā)展迅速，但防治效果仍不是十分理想。Ⅱ/Ⅲ期胃癌術(shù)后3年復(fù)發(fā)率約為41%[3]；晚期患者在理想狀態(tài)下[PD-L1(+)且聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)≥1]，中位生存期(Overall survival，OS)僅為14個(gè)月，且伴有59%的3～4級(jí)不良事件發(fā)生率[4]。探索、優(yōu)化胃癌的診療體系任重而道遠(yuǎn)。

針灸作為一種“綠色”療法而受到廣泛關(guān)注。國內(nèi)外針灸輔助治療腫瘤有效的報(bào)道不斷增加[5]，針灸在胃癌中的應(yīng)用也逐漸成為研究熱點(diǎn)。然而，現(xiàn)階段科研體系不成熟導(dǎo)致許多研究質(zhì)量參差不齊，難以為臨床提供有效的指導(dǎo)。因此，本研究基于針?biāo)巺f(xié)同增效、降低不良反應(yīng)和防治并發(fā)癥三個(gè)思路，對(duì)針灸輔助治療胃癌的相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述，期待為后續(xù)研究提供有益的參考和指導(dǎo)。

1 針?biāo)幝?lián)合協(xié)同增效

針灸輔助治療胃癌的機(jī)制尚未完全明確，既往發(fā)現(xiàn)針灸可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子和體液免疫，且與致癌蛋白的表達(dá)水平相關(guān)，認(rèn)為免疫功能調(diào)節(jié)，分子和基因表達(dá)調(diào)控是其主要機(jī)制[6]。近年來，北京中醫(yī)藥大學(xué)黃金昶教授提出了新的思路：針刺改變腫瘤微血管系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境。其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：局部針刺可以提高瘤體周圍的抗腫瘤藥物濃度，增強(qiáng)藥物抗腫瘤作用[7]，且針刺與血管生長因子VEGF-A、基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2和TNF等分子水平下調(diào)相關(guān)[8]，為針?biāo)幝?lián)合治療腫瘤提供了有力的證據(jù)。

盡管動(dòng)物試驗(yàn)早已證實(shí)針灸具有抗腫瘤作用，但針灸治療胃癌的轉(zhuǎn)化研究卻寥寥無幾。初步發(fā)表的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示針?biāo)幝?lián)合協(xié)同增效具有一定的潛力。第一，針?biāo)幝?lián)合具有更強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)。魏紹武等[9]運(yùn)用針刺聯(lián)合XELOX方案治療晚期胃癌96例，發(fā)現(xiàn)針?biāo)幗M腫瘤縮小比單純化療組更顯著(總有效率86.5%與77.0%，P<0.05)。第二，針灸維持治療可延長生存期。Zhang等[10]納入二線化療后的晚期胃癌患者102例，使用針灸維持治療，相比與于假針組，針灸組總OS和無病生存期(Progression free survival，PFS)均延長(P<0.05)。

其他癌腫的研究中，2017年林洪生教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)中醫(yī)綜合治療可以降低非小細(xì)胞肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)率、延長PFS[11]；2020年黃金昶教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)針刺配合新輔助化療可以增加直腸癌的降期保肛率[12]，上述研究均表明了針灸聯(lián)合藥物或手術(shù)具有應(yīng)用潛力。提示針?biāo)巺f(xié)作模式的探索可從以下三方面出發(fā)：術(shù)前輔助降期、術(shù)后輔助預(yù)防復(fù)發(fā)和晚期維持控制進(jìn)展，延長患者生存。

2 針灸降低不良反應(yīng)

2.1 針灸防治手術(shù)相關(guān)不良反應(yīng) 對(duì)于Ⅱ/Ⅲ期的胃癌患者，根治性手術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的治療手段[13]。然而，胃解剖結(jié)構(gòu)改變、麻醉藥及鎮(zhèn)痛藥的使用等多種因素，容易引起術(shù)后各種不良反應(yīng)，影響患者術(shù)后康復(fù)和生活質(zhì)量[14]。認(rèn)知功能障礙是老年胃癌患者術(shù)后常見的不良反應(yīng)[15-16]，Wang等[17]在術(shù)前對(duì)48例老年患者進(jìn)行電針治療，發(fā)現(xiàn)術(shù)后躁動(dòng)發(fā)生率、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)分和簡易智力評(píng)分均降低(P<0.05)，表明術(shù)前電針可預(yù)防術(shù)后躁動(dòng)和認(rèn)知功能障礙。手術(shù)相關(guān)疼痛易導(dǎo)致術(shù)后的炎癥應(yīng)激反應(yīng)加重，影響患者術(shù)后康復(fù)[18]；而馬麗等[19]發(fā)現(xiàn)術(shù)前30 min、術(shù)后1 d進(jìn)行電針均可起到明顯的鎮(zhèn)痛效果(P<0.05)。術(shù)后胃腸功能紊亂是困擾胃癌患者的另一難題，包括胃癱綜合征和術(shù)后腸梗阻，而單純西藥治療的效果不理想[20]。國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)，針?biāo)幝?lián)合可促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)[20-22]，提高生活質(zhì)量，并且減少患者的住院天數(shù)及費(fèi)用[21]，療效優(yōu)于單純藥物組[22]。

2.2 針灸防治藥物相關(guān)不良反應(yīng) 由于胃癌的發(fā)病隱匿，許多患者首診時(shí)已處于進(jìn)展期，無法接受手術(shù)治療。然而，化療、放療、靶向和免疫治療均有不同程度的不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至使患者被迫延遲或中斷治療，增加了潛在的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。針灸療法旨在通過合理辨證施治，預(yù)防或緩解不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量，降低腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

盡管止嘔藥和止瀉藥在臨床上廣泛應(yīng)用，消化道反應(yīng)仍是化療患者最常見的不良反應(yīng)，約有40%的患者嘔吐癥狀控制不理想[23]，5%～47%的患者出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ級(jí)腹瀉[24]。由于病位在胃部，胃癌患者應(yīng)更加注重預(yù)防消化道不良反應(yīng)。北京西苑醫(yī)院Sun等[25]研究發(fā)現(xiàn)耳針可改善晚期腫瘤患者的食欲；Zhou等[26]和韓燕[27]發(fā)現(xiàn)針?biāo)幝?lián)合組療效優(yōu)于單用藥物(P<0.05)，可減少惡心的持續(xù)時(shí)間和嘔吐、腹瀉頻率，降低腹痛程度。Ⅲ/Ⅳ不良反應(yīng)的出現(xiàn)，通常意味著需要減量或更換抗腫瘤藥物。其預(yù)防具有重要意義，而針?biāo)幝?lián)合預(yù)防Ⅲ/Ⅳ嘔吐效果優(yōu)于單純藥物[28]。

鑒于化療不良反應(yīng)對(duì)患者造成的巨大影響，有團(tuán)隊(duì)觀察了電針對(duì)胃癌術(shù)后輔助化療患者生活質(zhì)量的改善效果[29]，預(yù)試驗(yàn)有效病例45例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與等待組相比，電針組生活質(zhì)量評(píng)分較低(P=0.04)。表明對(duì)于胃癌術(shù)后輔助化療的患者，聯(lián)合電針治療能夠改善生活質(zhì)量。

其他不良反應(yīng)方面，Hsieh等[30]研究發(fā)現(xiàn)針刺與奧沙利鉑特異性神經(jīng)毒性評(píng)分下降相關(guān)，提示針刺或許可以緩解奧沙利鉑的不良反應(yīng)；亦有研究報(bào)道針灸可改善骨髓抑制[31]，但目前尚無胃癌的相關(guān)臨床研究。

3 針灸防治并發(fā)癥

癌痛是指腫瘤負(fù)荷過大、轉(zhuǎn)移、浸潤及侵犯臨近的組織、器官、血管、神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)所引起的疼痛。據(jù)統(tǒng)計(jì)，52%～63%的患者承受著不同程度的癌痛，中重度疼痛患者達(dá)30%以上，盡管WHO推薦的三階梯止痛法廣泛應(yīng)用，但仍有多達(dá)70%的患者未能接受有效的鎮(zhèn)痛治療[32]。針刺可促進(jìn)腦啡肽和β-內(nèi)啡肽的分泌，起到鎮(zhèn)痛作用[33]；且電針與阿片受體及其前體mRNA的表達(dá)呈正相關(guān)[34]，可能是針?biāo)幝?lián)合增效的潛在機(jī)制。臨床研究表明，針刺聯(lián)合藥物止痛療效更優(yōu)，起效時(shí)間更快[35]，且能顯著減少止痛藥的用量[36]。

心理疾病與惡性腫瘤關(guān)系密切，大約1/3的腫瘤患者伴發(fā)不同程度的抑郁焦慮[37]。覃佐愛等[38]發(fā)現(xiàn)電針可提高抑郁大鼠血中去甲腎上腺素和5-羥色胺的水平，從而改善抑郁狀態(tài)。Mao等[39]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)針刺可以改善患者心情和生活質(zhì)量，預(yù)防心理疾患發(fā)生。鄧小月等[40]使用針刺聯(lián)合舍曲林治療腫瘤相關(guān)性抑郁30例，結(jié)果顯示針?biāo)幝?lián)合療效優(yōu)于單純藥物組，且疲乏、疼痛、失眠等癥狀改善程度也更明顯。

4 小 結(jié)

現(xiàn)有臨床證據(jù)顯示，協(xié)同抗腫瘤、降低不良反應(yīng)和防治并發(fā)癥是針灸輔助治療胃癌的主要作用。針灸在胃癌治療中的應(yīng)用包括：①針?biāo)幝?lián)合增強(qiáng)抗癌效應(yīng)；②化療后維持治療延長生存；③預(yù)防胃癌術(shù)后躁動(dòng)和認(rèn)知功能障礙；④改善術(shù)后胃腸道功能和術(shù)后鎮(zhèn)痛；⑤緩解化療所致的消化道反應(yīng)，降低Ⅲ/Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率；⑥改善生活質(zhì)量和精神心理癥狀，抑制癌痛。

現(xiàn)階段胃癌針灸研究仍存在一些不足之處。首先，在探討不良反應(yīng)和并發(fā)癥的針灸療效時(shí)，許多研究傾向于納入不同類型的癌癥。然而，不同的癌種之間存在不可忽略的異質(zhì)性，病位的差異可能使患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)。其次，針灸方案的量效關(guān)系模糊。研究方案無統(tǒng)一制定標(biāo)準(zhǔn)，普遍性的盲法缺失和報(bào)告不規(guī)范，使科研成果向臨床轉(zhuǎn)化時(shí)舉步維艱。因此，未來研究應(yīng)注重方案設(shè)計(jì)，細(xì)化胃癌針灸指向，探索針灸量效關(guān)系，以提高科研成果的臨床轉(zhuǎn)化率，為臨床實(shí)踐提供更加精準(zhǔn)、可靠的循證指導(dǎo)。

總之，針灸輔助治療胃癌的模式仍在不斷探索中。一方面，針?biāo)幝?lián)合抗瘤實(shí)踐成效初顯，提示應(yīng)用前景廣闊?，F(xiàn)有證據(jù)提示針?biāo)幝?lián)合抗瘤作用更強(qiáng)、化療后針灸維持治療可延長生存。基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)體系，術(shù)前降期、術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)和晚期控制進(jìn)展，延長生存是胃癌針?biāo)幝?lián)合模式的三大探索思路；然而，現(xiàn)階段仍需要更多循證依據(jù)，以推廣針灸抗瘤的臨床運(yùn)用。作為針灸核心價(jià)值的體現(xiàn)，針灸抗瘤治療模式值得研究者們更多的關(guān)注。另一方面，不良反應(yīng)和并發(fā)癥防治研究方興未艾。針灸在該領(lǐng)域的作用包括預(yù)防圍術(shù)期不良反應(yīng)、防治藥物相關(guān)不良反應(yīng)，改善生活質(zhì)量和精神心理癥狀，緩解癌痛。針灸防治不良反應(yīng)研究較多，從術(shù)前預(yù)防到術(shù)后治療均有涉及，但存在研究指向和設(shè)計(jì)的問題。精準(zhǔn)與規(guī)范是研究的關(guān)鍵。因此，未來研究應(yīng)以細(xì)化胃癌針灸方案、探索針灸療法的量效關(guān)系為指導(dǎo)，重視研究的設(shè)計(jì)，提高試驗(yàn)的規(guī)范性，以增強(qiáng)研究結(jié)果的可信度?？傊剿骺沽鲋委熌Ｊ?、明確研究指向和規(guī)范研究設(shè)計(jì)，有利于構(gòu)建成熟、規(guī)范的針灸科研體系，推進(jìn)胃癌針灸的臨床應(yīng)用。