王一娜 鄒銀萍 鄭義 譚鴻熙 林列坤 楊菊紅

中國科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院醫(yī)學(xué)遺傳與分子診斷中心（廣東深圳518106）

腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞在葡萄糖代謝方式上差異很大，20 世紀(jì)20年代德國生物學(xué)家OTTO WAR?BURG 發(fā)現(xiàn)，正常細(xì)胞主要是通過氧化磷酸化代謝葡萄糖，為機(jī)體提供能量，只有在缺氧的情況下才會啟用糖酵解途徑，而腫瘤細(xì)胞無論是否有氧氣存在都主要依賴糖酵解進(jìn)行代謝，大量消耗葡萄糖的同時并伴有乳酸的產(chǎn)生，快速提供ATP 以支持腫瘤細(xì)胞增殖，這一現(xiàn)象被稱為糖酵解或瓦博格（Warburg）效應(yīng)。近10 余年來研究發(fā)現(xiàn)，病毒感染與腫瘤代謝過程類似，也會誘導(dǎo)有氧糖酵解的發(fā)生。病毒入侵機(jī)體后自身無法合成供能物質(zhì)，主要依靠宿主細(xì)胞為其復(fù)制、繁殖提供能量及生物大分子，同時病毒也改變著宿主的代謝狀態(tài)，特別是糖代謝，許多糖酵解途徑的中間產(chǎn)物會顯著增加，病毒誘導(dǎo)糖酵解的發(fā)生機(jī)制具有病毒種類特異性［1］。許多病毒，例如腫瘤病毒，在潛伏感染期間會誘導(dǎo)有氧糖酵解和乳酸的產(chǎn)生，表明病毒誘導(dǎo)的糖酵解過程對腫瘤的發(fā)生具有潛在影響。本文分析了相關(guān)DNA 病毒、RNA 病毒感染機(jī)體后誘導(dǎo)糖酵解的具體機(jī)制，以期從代謝角度尋求新的抗病毒治療途徑。

1 病毒與Warburg 效應(yīng)

與癌細(xì)胞代謝途徑相似，病毒感染的細(xì)胞糖酵解過程也顯著增加，許多病毒已被證明能夠激活并重新編程細(xì)胞新陳代謝，病毒及病毒編碼蛋白通過改變葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)、糖酵解酶的活性以及調(diào)節(jié)參與葡萄糖代謝的關(guān)鍵信號分子來影響宿主細(xì)胞的代謝，并以類似的方式重新編程細(xì)胞的新陳代謝過程［2］。癌細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞通常都存在一種特殊的代謝過程，稱為Warburg效應(yīng)，盡管有充足的氧氣，但細(xì)胞會表現(xiàn)出糖酵解增加和細(xì)胞呼吸同時減少（盡管不是完全減少）的現(xiàn)象。相反，未感染病毒的細(xì)胞則會優(yōu)先利用細(xì)胞呼吸而不是將糖酵解作為生成ATP 的主要途徑，谷氨酰胺分解在未感染病毒細(xì)胞中也是減少的。然而有一些未感染病毒的細(xì)胞也會優(yōu)先利用Warburg 效應(yīng)，例如內(nèi)皮細(xì)胞和激活的免疫細(xì)胞（效應(yīng)T 細(xì)胞、激活的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞），會轉(zhuǎn)變?yōu)轭愃芖arburg 效應(yīng)的代謝過程［3］。相關(guān)致瘤DNA 病毒，例如人乳頭狀瘤病毒、乙型肝炎病毒、人巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、愛潑斯坦?巴爾病毒和卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒都能增加宿主細(xì)胞的糖酵解活性。一些RNA 病毒，如丙型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒也能增加糖酵解。

2 致瘤DNA 病毒

2.1 人乳頭狀瘤病毒人乳頭狀瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是宮頸癌發(fā)病的一個根本原因，其中能夠引起宮頸癌和高度宮頸上皮內(nèi)瘤變的稱為高危型人乳頭瘤病毒（HR?HPV），越來越多的證據(jù)表明，HPV 參與了宮頸癌細(xì)胞的代謝重編程。HR?HPV E6 通過與E6 相關(guān)蛋白（E6AP）形成復(fù)合物誘導(dǎo)p53 降解，從而阻斷p53 依賴性凋亡［4］。據(jù)報道，p53 增強(qiáng)了TP53 誘導(dǎo)的糖酵解和凋亡調(diào)節(jié)因子（TIGAR）的表達(dá)，HR?HPV E6 與p53 的相互作用是其調(diào)節(jié)代謝途徑的機(jī)制之一［5］，其中p53 直接抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（lucose trans?porter 1，GLUT1）和GLUT4 的 轉(zhuǎn) 錄，間 接 抑 制GLUT3 的轉(zhuǎn)錄，HPV E6 誘導(dǎo)的p53 降解可能導(dǎo)致GLUT1 的過度表達(dá)，從而促進(jìn)糖酵解過程。HPV?16 E6 通過與轉(zhuǎn)錄因子c?MYC 相互作用，可促進(jìn)糖酵解控制的基因表達(dá)，如己糖激酶2（hexokinase II，HK2）、丙酮酸激酶亞型2（pyruvate kinase iso?form 2，PKM2）和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等；E6 還能通過磷酸肌醇依賴性激酶?1 和mTORC 通路激活雷帕霉素復(fù)合物1（mammalian target of the rapamycin complex 1，mTORC1）通路的哺乳動物靶點(diǎn)，誘導(dǎo)增加蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，也稱為AKT）活性，而mTORC1 信號級聯(lián)作為一種代謝傳感器，促進(jìn)了對營養(yǎng)物和生長因子的利用，并導(dǎo)致低氧誘導(dǎo)因子1（hypoxia?inducible factor 1，HIF?1）的累積，該轉(zhuǎn)錄因子參與細(xì)胞適應(yīng)性缺氧和其他低氧反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，如GLUT1［6］。HIF?1 有兩個亞基，其中HIF?1α受氧濃度調(diào)節(jié)，與HIF?1β二聚化形成轉(zhuǎn)錄因子HIF?1，HIF?1 的表達(dá)增強(qiáng)了葡萄糖相關(guān)代謝基因的轉(zhuǎn)錄，并通過激活HIF?1α增強(qiáng)糖酵解、抑制氧化磷酸化，以誘導(dǎo)產(chǎn)生Warburg 效應(yīng)。E7 癌蛋白可以通過調(diào)節(jié)HIF?1 影響糖酵解途徑，HPV E6 和E7 都能通過上調(diào)HIF?1α增加肺癌中GLUT1 的表達(dá)；HPV?16 的E5 癌蛋白可通過表皮生長因子及其受體（epidermal growth factor and its receptor，EGF?EGFR）間接調(diào)節(jié)Warburg 效應(yīng)，E5 刺激EGFR 信號通路，維持細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶?1，2和AKT的長期活性，以增強(qiáng)EGFR 途徑促進(jìn)糖酵解代謝過程［7］。除此之外，HPV?16 E6 還能夠防止林島綜合征抑癌基因?qū)IF?1 的相互作用和降解，從而誘導(dǎo)Warburg 效應(yīng)［8］。

2.2 乙型肝炎病毒人類病毒特異性CD8+T 細(xì)胞的全部效應(yīng)器功能依賴于線粒體能量供應(yīng)和糖酵解，CD8+T 細(xì)胞是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）清除的重要介質(zhì)之一。在慢性HBV 感染中，關(guān)鍵的抗病毒CD8+T 細(xì)胞幾乎是缺失的，耗盡的特異性T 細(xì)胞表現(xiàn)出利用線粒體能量供應(yīng)的能力受損，導(dǎo)致對糖酵解依賴增加。盡管糖酵解的能量效率較低，但它能快速地提供能量和代謝物來支持增殖和效應(yīng)器功能T 細(xì)胞的新陳代謝變化，以滿足抗病毒反應(yīng)所增加的能量需求。HBV 的CD8+T 細(xì)胞在T 細(xì)胞受體（TCR）刺激下，T 細(xì)胞顯著增加GLUT1 的表達(dá)，促進(jìn)對葡萄糖的攝取，誘導(dǎo)糖酵解的增加；PI3K?AKT?mTOR 通路也進(jìn)一步增加了由TCR 激活的T 細(xì)胞葡萄糖攝取，誘導(dǎo)有氧糖酵解［9］。HBV 感染在肝癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，在隱匿性HBV 感染的情況下，HBV 也能保持其促腫瘤特性，連環(huán)蛋白β1（Catenin beta?1，CTNNB1）和p53 基因突變可能與HBV 感染患者發(fā)生肝癌有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，糖酵解途徑的關(guān)鍵酶如HK2、PKM2、人果糖二磷酸醛縮酶A（Human Fruc?tose?Bisphosphate Aldolase A，ALDOA）被顯著上調(diào)，表明肝癌對葡萄糖代謝需求的增強(qiáng)，CTNNB1 突變腫瘤中富集的蛋白質(zhì)與藥物代謝、糖酵解/糖異生、氨基酸代謝等各種代謝過程有關(guān)，在CTNNB1突變腫瘤中ALDOA 和烯醇酶?1 在內(nèi)的關(guān)鍵代謝酶的磷酸化增加，這表明它們的磷酸化可能有助于CTNNB1 突變腫瘤的代謝重編程，也就是說CTNNB1 突變相關(guān)的ALDOA 磷酸化能促進(jìn)肝癌細(xì)胞糖酵解代謝和細(xì)胞增殖，但確切的機(jī)制仍不清楚［10］。

2.3 皰疹病毒

2.3.1 人巨細(xì)胞病毒人巨細(xì)胞病毒（human cyto?megalovirus，HCMV）感染可引起葡萄糖和谷氨酰胺代謝的劇烈變化，HCMV 感染細(xì)胞有更高的糖酵解率，這很大程度上是由于GLUT4顯著誘導(dǎo)增加對葡萄糖的攝取。糖反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（carbohy?drate responsive element binding protein，ChREBP）是HCMV 感染過程中誘導(dǎo)代謝改變的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，機(jī)體感染HCMV 后強(qiáng)烈誘導(dǎo)ChREBP?α和ChREBP?β的表達(dá)，顯著增加了GLUT2 和GLUT4 的表達(dá)，減少了成纖維細(xì)胞中GLUT1 的表達(dá)，這種向非優(yōu)勢的高容量葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)變似乎對病毒感染機(jī)體起著重要作用，因?yàn)镚LUT4的藥理抑制作用會降低病毒誘導(dǎo)的葡萄糖攝取，并極大影響病毒的產(chǎn)生［11］。GLUT4 表達(dá)的增加似乎依賴于HCMV誘導(dǎo)的AMP 活化蛋白激酶（AMPK）的激活，AMPK是一種主要的能量調(diào)節(jié)激酶，但這種誘導(dǎo)機(jī)制尚不清楚。此外，HCMV 感染細(xì)胞的乳酸排泄率增加，細(xì)胞內(nèi)糖酵解中間產(chǎn)物也增加，這表明HCMV感染增加了糖酵解代謝和生物合成酶的生成，包括磷酸果糖激酶（PFK?1）、AMP 蛋白激酶（AMPK）和鈣離子/鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶（CaMKK）［12］。HCMV 立即早期UL38 蛋白也與糖酵解激活有關(guān)，UL38 的表達(dá)是促進(jìn)糖酵解激活和誘導(dǎo)特定氨基酸分解代謝的必要條件和充分條件，UL38 誘導(dǎo)代謝重編程依賴于它與結(jié)節(jié)性硬化癥蛋白復(fù)合物2（tuberous sclerosis protein complex 2，TSC2）的相互作用，TSC2 是一種抑制mTORC1 信號的腫瘤抑制因子，UL38 通過抑制TSC2 誘導(dǎo)的代謝重編程，從而激活mTORC1，但UL38 介導(dǎo)的各種代謝通量的激活在很大程度上獨(dú)立于mTOR［12-13］。mTOR 通過控制合成代謝和分解代謝過程之間的平衡來協(xié)調(diào)細(xì)胞的生長、增殖和新陳代謝，為機(jī)體適應(yīng)內(nèi)環(huán)境提供營養(yǎng)物質(zhì)或生長因子，因此UL38 既可以促進(jìn)葡萄糖代謝和糖酵解，也可以誘導(dǎo)mTORC1 激活，但UL38 促進(jìn)糖酵解代謝似乎不依賴于mTOR 激活，這說明UL38 誘導(dǎo)糖酵解是依賴于它對TSC2的抑制作用，TSC2 具有不依賴于mTOR 的重要功能。

2.3.2 單純皰疹病毒單純皰疹病毒1 型（herpes simplex virus type 1，HSV?1）可通過與其他皰疹病毒（如HCMV）不同的機(jī)制誘導(dǎo)糖酵解，HSV?1 誘導(dǎo)的糖酵解不依賴于CaMKK，但HSV?1 感染在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平都增加了PFK?1 的表達(dá)，這與HCMV感染相似［14］。HSV?1 增強(qiáng)PFK?1 的活性依賴于感染復(fù)數(shù)的增加，同時誘導(dǎo)增強(qiáng)PFK?1 活性似乎與多因素相關(guān)，需要絲氨酸殘基的磷酸化和PFK?1轉(zhuǎn)錄/翻譯的增加，這是皰疹病毒介導(dǎo)PFK?1 活化的新機(jī)制。HSV?1 通過增加PFK?1 的磷酸化和表達(dá)誘導(dǎo)感染細(xì)胞的糖酵解過程，同時HSV?1 誘導(dǎo)PFK?1 表達(dá)似乎是異構(gòu)體依賴的，因?yàn)橹挥蠰 亞型PFK?1 的mRNA 是顯著增加的，這種特殊的PFK?1異構(gòu)體表達(dá)增加與腫瘤的惡性程度和細(xì)胞中的糖酵解率呈正相關(guān)，表現(xiàn)出Warburg 效應(yīng)［15］，也就是說HSV?1 感染是通過一種原始機(jī)制刺激PFK?1 的L 亞型，促進(jìn)糖酵解過程。

單純皰疹病毒性角膜炎（herpes simplex kerati?tis，HSK）是一種因HSV?1 反復(fù)感染而發(fā)展起來的角膜慢性炎癥性疾病，隨著疾病進(jìn)展，角膜中會形成缺氧微環(huán)境，而低氧條件有利于糖酵解過程，以滿足代謝活躍細(xì)胞的能量需求。α亞型HIF 蛋白的穩(wěn)定是細(xì)胞缺氧的標(biāo)志之一，α亞型有HIF?1α和HIF?2α兩種主要形式，缺氧時HIF?α亞型趨于穩(wěn)定，并與HIF?1β蛋白絡(luò)合形成異源二聚體，后者轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核以誘導(dǎo)一系列基因的表達(dá)，這些基因調(diào)控著糖酵解過程［16］。雖然HIF?1α和HIF?2α蛋白有48%的氨基酸序列同源性，但它們調(diào)節(jié)不同靶基因的轉(zhuǎn)錄。HIF?1α可以直接刺激糖酵解酶、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因的表達(dá)，這表明HIF?1α在糖酵解代謝過程中起著重要作用。雖然HIF?2α不直接調(diào)節(jié)糖酵解基因的表達(dá)，但它可能通過增強(qiáng)c?MYC 的活性或其他促進(jìn)糖酵解的因子間接達(dá)到類似的效果［16］。因此，HIF?1α和HIF?2α蛋白在HSK 病變中都是穩(wěn)定的，糖酵解基因表達(dá)的增強(qiáng)可能是由HIF?α轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)的。

2.3.3 愛潑斯坦?巴爾病毒愛潑斯坦?巴爾病毒（epstein?barr virus，EBV）是第一個發(fā)現(xiàn)編碼miR?NAs 的人類腫瘤病毒，EBV?miR?BART1?5P 是一種EBV?BARTS 編碼的miRNA，它能促進(jìn)鼻咽癌的糖酵解和誘導(dǎo)血管生成，miRNAs 可以調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝，但其基本機(jī)制仍不清楚［17］。miRNA?BARTS對鼻咽癌細(xì)胞中的病毒基因和細(xì)胞基因均有調(diào)控作用，EBV?miR?BART1?5P 在體內(nèi)外均能顯著促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞糖酵解，從機(jī)制上講，miR?BART1?5P直接靶向腺苷酸活化蛋白激酶α1 催化亞單位（AMPKα1），從而調(diào)節(jié)AMPK/mTOR/HIF1 通路，減少AMPKα1 的表達(dá)，增加mTOR 和HIF?1α的表達(dá)，從而促進(jìn)糖酵解［18］，因此AMPKα1 是鼻咽癌EBV?miR?BART1?5P 的直接細(xì)胞靶點(diǎn)。抑癌基因PTEN的過度表達(dá)并沒有完全減弱BART1?5P 對葡萄糖代謝的影響，表明PTEN 不是影響葡萄糖代謝的獨(dú)立因素，EBV?miR?BART1?5P 可以通過PTEN 非依賴的方式誘導(dǎo)糖酵解過程［18］。

EBV 編碼的潛伏膜蛋白1（LMP1）具有很強(qiáng)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和致瘤作用，核因子κB（NF?κB）的激活是介導(dǎo)LMP1 許多下游轉(zhuǎn)化特性的主要信號通路。研究表明，LMP1 可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)糖酵解過程，并伴有mTORC1/NF?B 信號的激活和GLUT1 的表達(dá)。NF?κB 參與了LMP1 誘導(dǎo)GLUT1 轉(zhuǎn)錄的增加和鼻咽癌細(xì)胞的生長，LMP1 通過其關(guān)鍵信號域即C 端活化區(qū)2 和AKT/ERK/IκB 激酶信號軸誘導(dǎo)mTORC1 的激活，LMP1 激活mTORC1 是NF?κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需的［19］，即LMP1 激活NF?κB 依賴于mTORC1，阻斷mTORC1 可有效抑制LMP1 誘導(dǎo)的NF?κB 活化和GLUT1 轉(zhuǎn)錄，干擾NF?κB 信號對mTORC1 活性無影響，但可有效改變GLUT1 轉(zhuǎn)錄，這說明GLUT1 是NF?κB 信號的直接靶基因。在LMP1表達(dá)細(xì)胞中，GLUT1的啟動子活性受到mTORC1和NF?κB 信號的影響，通過激活mTORC1 和NF?κB信號途徑可直接上調(diào)GLUT1 的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞有氧糖酵解。

2.3.4 卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒（kaposi′s sarcoma associated herpesvi?rus，KSHV）主要在卡波西肉瘤細(xì)胞中處于潛伏狀態(tài)。在卡波西氏肉瘤的發(fā)展過程中，由于大量免疫細(xì)胞浸潤、細(xì)胞因子分泌及低氧狀態(tài)等造成了有利于病毒打破潛伏感染狀態(tài)并進(jìn)入裂解復(fù)制的腫瘤微環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)潛伏性感染的內(nèi)皮細(xì)胞耗氧量降低，糖酵解的第一個限速步驟HK2的表達(dá)增加，GLUT3 的表達(dá)也增加，而KSHV 誘導(dǎo)的糖酵解過程在人包皮成纖維細(xì)胞中卻沒有發(fā)生，提示KSHV 誘導(dǎo)糖酵解有一定的細(xì)胞類型特異性［20-21］。KSHV 可誘導(dǎo)增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞HIF?1和HIF?2 的轉(zhuǎn)錄活性來促進(jìn)糖酵解過程；同時潛伏基因也能誘導(dǎo)糖酵解，KSHV 表達(dá)來自12 個位點(diǎn)的大量microRNAs，過表達(dá)含有10 個miRNA 位點(diǎn)的區(qū)域足以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的糖酵解，這說明KSHV 進(jìn)化到編碼潛伏期基因表達(dá)也能激活糖酵解過程［21］。

有不同研究表明，KSHV 抑制了轉(zhuǎn)化細(xì)胞中的有氧糖酵解和氧化磷酸化，GLUT1 和GLUT3 在KSHV 感染細(xì)胞中顯著下調(diào)，KSHV 通過抑制營養(yǎng)脅迫下的有氧糖酵解和氧化磷酸化來促進(jìn)細(xì)胞存活和細(xì)胞轉(zhuǎn)化，具體地說，miRNA 簇和病毒FLICE抑制蛋白（vFLIP）都介導(dǎo)了KSHV 對代謝途徑的重新編程，KSHV microRNAs 和vFLIP 通過誘導(dǎo)活化B 細(xì)胞核因子κ?輕鏈增強(qiáng)子（NF?κB）減少GLUT1和GLUT3 的表達(dá)，進(jìn)一步增強(qiáng)AKT 和NF?κB 信號，從而抑制糖酵解過程，也就是說過表達(dá)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在挽救糖酵解活性的同時，也會誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［22］。機(jī)制上，GLUT1和GLUT3抑制AKT和NF?κB促生存通路的組成性激活，由葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白施加的AKT/NF?κB/miRNA 途徑的負(fù)反饋環(huán)被vFLIP 和κ簇破壞［22］。值得注意的是，GLUT1 和GLUT3 在KSHV感染細(xì)胞中的表達(dá)顯著減少，進(jìn)而最大限度地激活A(yù)KT/NF?κB 存活途徑，從而增強(qiáng)細(xì)胞存活和細(xì)胞轉(zhuǎn)化，這揭示了致癌病毒調(diào)節(jié)關(guān)鍵代謝途徑以適應(yīng)腫瘤微環(huán)境應(yīng)激的新機(jī)制，微調(diào)代謝途徑對于維持癌細(xì)胞的增殖和存活具有重要作用，特別是在應(yīng)激條件下。對于以上兩種不同研究結(jié)果，究竟是由于不同的細(xì)胞類型還是由于細(xì)胞轉(zhuǎn)化狀態(tài)造成的，目前尚未得出結(jié)論。

3 RNA 病毒

3.1 丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒（hepatitis C vi?rus，HCV）感染后早期下調(diào)線粒體氧化磷酸化復(fù)合物核心亞單位的表達(dá)，線粒體丙酮酸脫氫酶（PDH）、檸檬酸循環(huán)和氧化磷酸化進(jìn)一步減少了下游代謝物的消耗，但并未完全消除，仍然允許足夠的ATP 產(chǎn)生，通過有氧糖酵解過程，為癌細(xì)胞生長提供更多的合成代謝產(chǎn)物［23］。HCV 感染的細(xì)胞中，HIF?1α和原癌基因c?MYC 的表達(dá)水平均顯著增高，進(jìn)而誘導(dǎo)糖酵解關(guān)鍵酶的表達(dá)，如葡萄糖激酶（GK）、磷酸果糖激酶?1（PFK?1）和丙酮酸激酶（PK），它們共同通過糖酵解過程控制代謝物的通量，HK2 則是通過與HCV 非結(jié)構(gòu)蛋白NS5A相互作用而增強(qiáng)表達(dá)［23-24］。在有足夠氨基酸水平的情況下，生長激素誘導(dǎo)激活HCV 的PI3K?AKT?mTOR 通路的哺乳動物靶標(biāo)，促進(jìn)糖酵解過程；microRNAs（miRNAs）也有助于糖酵解酶的上調(diào)，HIF?1α mRNA 是microRNA?199a（miR? 199a）的直接靶標(biāo)，miR?199a 本身與HCV RNA 基因組結(jié)合，由于miR?199a 在細(xì)胞中不是很豐富，在感染細(xì)胞中復(fù)制的數(shù)千個HCV 基因組隔離了miR?199a，從而將其從HIF?1α 3′UTR 中提取出來，導(dǎo)致HIF?1α的上調(diào)；而PKM2 mRNA 是miR?122 的直接靶點(diǎn)，該microRNA 結(jié)合到HCV 基因組中的5 ～6 個位點(diǎn)（取決于基因型），即使在肝細(xì)胞中存在數(shù)萬個miR?122 分子，但HCV 也在相當(dāng)大的程度上隔離miR?122［25?26］。

3.2 人類免疫缺陷病毒CD4+T 細(xì)胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的重要組成部分，也是人類免疫缺陷病毒1型（human immuno ?deficiency virus type 1，HIV?1）感染的主要目標(biāo)，已知HIV?1 能感染活化的CD4+T細(xì)胞，但不易感染靜息型CD4+T 細(xì)胞。在TCR 刺激和共刺激的代謝轉(zhuǎn)換下，靜息到激活狀態(tài)的效應(yīng)CD4+T 細(xì)胞需增加生物合成和能量供應(yīng)來支持細(xì)胞的生長、增殖和效應(yīng)分子的表達(dá)，促進(jìn)AKT、PI3K、mTOR 和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶之間進(jìn)行信號傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致營養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在細(xì)胞膜上的表達(dá)和靶向性增加，此外，MYC 增強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄過程可確保在CD4+T 細(xì)胞活化時協(xié)調(diào)代謝酶和營養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)［27］。

由于GLUT1 誘導(dǎo)增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞的激活與糖酵解代謝的上調(diào)表現(xiàn)出一致性，HIV?1 感染的T 細(xì)胞誘導(dǎo)了糖酵解，導(dǎo)致HK1 的表達(dá)增加，并很顯著地增加己糖激酶活性，而這與HK2 的表達(dá)增加無關(guān)，HK1 的增加依賴于病毒的復(fù)制，但與HIV?1 輔助基因Vpu、Vpr、Vif 和Nef 的表達(dá)無關(guān)［27］。有不同研究表明，HIV?1 感染的外周血單個核細(xì)胞中HK1 表達(dá)增加，恰好與己糖激酶活性降低和由HIV?1 Vpr 穩(wěn)定轉(zhuǎn)導(dǎo)的U936 衍生巨噬細(xì)胞中HK1 上調(diào)的報道形成對比，但這些差異的原因目前尚不清楚，可能與HIV?1 對T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞兩種不同細(xì)胞類型的特異性代謝機(jī)制有關(guān)［28］。轉(zhuǎn)錄抑制因子Bcl?6 是免疫系統(tǒng)各種類型細(xì)胞發(fā)育所必需的，與糖酵解途徑中編碼分子的許多基因位點(diǎn)相關(guān)，包括由PKM 和HK2 編碼的限速酶，糖酵解過程受到Bcl?6 的嚴(yán)格控制，Bcl?6 可以抑制編碼T 細(xì)胞糖酵解過程中重要分子的基因，這是一種轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的細(xì)胞內(nèi)信號通路，但目前還不清楚Bcl?6 是調(diào)節(jié)哪些額外的基因通路促進(jìn)不同T 細(xì)胞群體的功能特征［29］。

4 討論

隨著研究病毒如何調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞新陳代謝的機(jī)制不斷深入，可以看到許多病毒已經(jīng)進(jìn)化到能針對地作用于特定代謝酶及其調(diào)節(jié)機(jī)制，這些與代謝重編程之間的相互作用對病毒成功感染機(jī)體起著至關(guān)重要的作用，然而該領(lǐng)域正處于闡明病毒調(diào)節(jié)特定代謝活動的機(jī)制，并確定它們?nèi)绾未龠M(jìn)成功感染的最早階段及病毒蛋白是如何調(diào)節(jié)與細(xì)胞生長相關(guān)的宿主細(xì)胞信號通路。解決這些問題將進(jìn)一步加深對宿主?病原體相互作用的理解，有助于理解病毒誘導(dǎo)的代謝重編程及其致癌的機(jī)制，并確定治療干預(yù)的新靶點(diǎn)。