梁黛雯, 王麗雅, 朱曉芳

(1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院, 湖南 長沙, 410011; 2.揚州大學(xué) 醫(yī)學(xué)院, 江蘇 揚州, 225001;3.揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 皮膚科, 江蘇 揚州, 225001)

黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)是一種參與天然免疫的細胞內(nèi)的感受器，可以識別微生物或宿主受損細胞的雙鏈脫氧核糖核酸(dsDNA)[1]。與dsDNA結(jié)合后, AIM2組裝為一個多蛋白復(fù)合體，稱為AIM2炎癥小體，炎癥小體的活化進一步誘導(dǎo)了被稱為焦亡的炎癥性細胞死亡，釋放具有生物學(xué)活性的細胞因子白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-18(IL-18)等。AIM2炎癥小體有助于宿主防御部分病原微生物感染，包括土拉菌、單核增生鏈球菌、肺炎鏈球菌、結(jié)核分歧桿菌、巨細胞病毒、牛痘病毒等[2]。但AIM2對宿主受損細胞dsDNA的應(yīng)答會導(dǎo)致效應(yīng)性細胞因子的過度釋放，從而促進無菌性炎癥性疾病和自身免疫性疾病的發(fā)生與發(fā)展，如特應(yīng)性皮炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病[3-4]。

1 AIM2炎癥小體活化機制

固有免疫系統(tǒng)是機體抵御外來有害物質(zhì)的第一防線，其通過細胞內(nèi)外的一系列模式識別受體(PRRs)來識別外來微生物的病原相關(guān)分子模式(PAMPs), 或識別內(nèi)源性和外源性刺激損傷細胞釋放的危險信號分子(DAMPs)。常見PAMPs包括脂多糖(LPS)、鞭毛蛋白、細菌Ⅲ型分泌系統(tǒng)成分。DAMPs則包括宿主細胞死亡或損傷釋放出來的細胞核或線粒體脫氧核糖核酸(DNA)、纖維性淀粉樣蛋白β、三磷酸腺苷(ATP)、高遷移率蛋白1(HMGB1)等，還包括環(huán)境刺激因子如石棉纖維、硅土、蜂毒等[5]。目前已知的PRRs主要有胞外型受體(如Toll樣受體、C 型凝集素樣受體)和胞內(nèi)型NOD樣受體、熱蛋白(Pyrin)以及AIM2樣受體(ALR)，而炎癥小體主要是由胞質(zhì)內(nèi)PRRs、凋亡相關(guān)斑點樣蛋白(ASC)和效應(yīng)酶(caspase)組成[6]。目前，臨床中研究較多的炎癥小體有NOD樣受體蛋白1(NLRP1)、AIM2、NOD樣受體C4(NLRC4)和Nod樣受體家族含pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白3(NLRP3)。其中AIM2的C段是HIN-200結(jié)構(gòu)域，N段是熱蛋白結(jié)構(gòu)域(PYD), 在穩(wěn)態(tài)條件下, AIM2的PYD和HIN結(jié)構(gòu)域形成分子內(nèi)復(fù)合物并在動態(tài)平衡中維持抑制狀態(tài)。AIM2是一種胞內(nèi)感受器，可識別胞漿內(nèi)dsDNA, AIM2的HIN-200結(jié)構(gòu)域與dsDNA結(jié)合，而PYD結(jié)構(gòu)域與含有caspase募集域相互作用，dsDNA的糖磷酸骨架通過靜電吸引與帶正電荷的HIN-200結(jié)構(gòu)域相互作用, ASC進而招募caspase-1形成AIM2炎癥小體。AIM2的PYD也可以自我齊聚從而誘導(dǎo)AIM2炎癥小體激活。AIM2炎癥小體的激活可進一步活化炎癥性caspase、核因子-κB(NF-κB), 觸發(fā)細胞焦亡，促進細胞因子IL-1β、IL-18的成熟分泌[1, 7-10]。因此，AIM2在固有免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要作用。

哺乳動物端粒DNA中經(jīng)常可見重復(fù)的TTAGGG序列通過與dsDNA競爭來維持AIM2的抑制狀態(tài)，從而抑制AIM2炎癥小體的激活，含有該序列的人工合成的寡脫氧核苷酸也能抑制AIM2炎癥小體的激活[11]。相關(guān)研究[12-13]發(fā)現(xiàn), PYRIN結(jié)構(gòu)域的蛋白POP1、POP3可通過阻止炎癥小體成核來抑制ASC依賴的炎癥小體組裝，成為ALR炎癥小體激活的抑制劑，從而干擾caspase-1的激活和IL-1β、IL-18的釋放。此外，有研究[14]發(fā)現(xiàn)，自噬可介導(dǎo)炎癥小體的降解，從而終止炎癥反應(yīng)。

2 AIM2與銀屑病的關(guān)系

AIM2與人類皮膚病的發(fā)生有關(guān)，銀屑病、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎等炎癥性皮膚疾病患者中, AIM2表達顯著上調(diào)[15]。銀屑病是一種慢性自身免疫性炎癥性皮膚病，特點是角質(zhì)形成細胞(KCs)增殖過度、角化不全、真皮炎癥細胞浸潤和毛細血管擴張，發(fā)病機制目前尚未完全明確。某些細胞因子、炎癥小體、炎性caspase被認為是銀屑病皮膚炎癥中的潛在誘因和調(diào)節(jié)因子。研究[16]表明，促炎細胞因子如IL-18、IL-1β在銀屑病的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用，即啟動和介導(dǎo)免疫細胞浸潤，刺激KCs增殖。而AIM2炎癥小體的激活驅(qū)動焦亡以及促炎細胞因子IL-18、IL-1β蛋白水解成熟[10]。銀屑病患者AIM2活化的促發(fā)因子是KCs內(nèi)的DNA[17]。DOMBROWSKI Y等[18]研究顯示，銀屑病患者皮損KCs中可檢測到大量胞質(zhì)DNA, 胞質(zhì)DNA通過AIM2炎癥小體誘導(dǎo)KCs釋放IL-1β, 病變皮損中IL-1β mRNA及caspase-1水平顯著升高，提示胞質(zhì)DNA可能是促進銀屑病炎癥發(fā)展的主要疾病相關(guān)分子。CHUNG I C等[19]發(fā)現(xiàn)，紅葡萄葉提取物EFLA945可以阻止DNA進入胞質(zhì)，抑制AIM2炎癥小體的激活, EFLA945處理可劑量依賴性降低AIM2誘導(dǎo)的IL-1β、IL-18分泌水平，并可在小鼠模型中減輕銀屑病樣皮炎癥狀。袁旭等[20]研究表明，銀屑病患者皮損處存在中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)，后者可通過活化AIM2炎癥小體加重銀屑病的炎癥進程。DOMBROWSKI Y等[18]研究結(jié)果提示，局部抗炎治療或中波紫外線誘導(dǎo)產(chǎn)生抗菌肽LL-37，LL-37可中和KCs胞漿中的DNA而干擾AIM2炎癥小體的激活，從而減輕炎癥反應(yīng)，因此應(yīng)用內(nèi)源性抑制劑如抗菌肽LL-37靶向抑制AIM2炎癥小體激活或可改善銀屑病癥狀。

3 AIM2基因多態(tài)性與銀屑病

隨著全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)的發(fā)展，目前臨床已在不同人群中發(fā)現(xiàn)了40多個銀屑病的易感基因和位點。ZUO X B等[21]研究發(fā)現(xiàn)，常見的基因變異是導(dǎo)致銀屑病的危險因素，在19個與銀屑病相關(guān)的基因位點中發(fā)現(xiàn)了23個單核苷酸多態(tài)性(SNPs)，包括16個編碼變異體和7個非編碼變異體，AIM2是其中新發(fā)現(xiàn)的遺傳風(fēng)險基因位點。李閣等[22]發(fā)現(xiàn), AIM2(rs2276405)與中國漢族人尋常型銀屑病的發(fā)病有顯著相關(guān)性，各亞型中顯性遺傳模式是尋常型銀屑病的最佳遺傳模式，可能與家族史陰性(一、二、三級親屬中均無銀屑病患者)的輕中度尋常型銀屑病患者有關(guān)，并可能因此導(dǎo)致尋常型銀屑病臨床表型的多樣性。

4 小 結(jié)

AIM2是一種可識別胞質(zhì)dsDNA的感受器，研究其在固有免疫應(yīng)答中的作用機制對于進一步分析AIM2介導(dǎo)的相關(guān)免疫性疾病具有重要價值。目前, AIM2炎癥小體的部分活化及抑制機制已被闡明，相較于正常皮膚組織，銀屑病患者皮損中的AIM2表達水平升高，且相關(guān)動物實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑制AIM2炎癥小體激活可改善銀屑病癥狀，初步說明AIM2炎癥小體的激活在銀屑病的發(fā)病及進展中起著一定作用，因此抑制AIM2炎癥小體激活有望成為銀屑病的治療新靶點。此外, AIM2作為銀屑病新的風(fēng)險基因位點被發(fā)現(xiàn)，也為銀屑病的治療提供了新思路。值得注意的是，小鼠與人類的皮膚生物學(xué)特性有所不同，盡管有提取物通過抑制炎癥小體的激活對小鼠模型中的銀屑病樣皮炎起到了一定治療效果，但仍缺乏直接證據(jù)證明其在人類銀屑病中也有相似治療作用，故未來仍需開展大量研究證實AIM2炎癥小體抑制劑在銀屑病治療中的應(yīng)用效果。