北京市藥品檢驗所藥物安全評價中心 國家藥品監(jiān)督管理局中成藥質(zhì)量評價重點實驗室

中藥成分分析與生物評價北京市重點實驗室（102206）曹春然 李雪梅 劉洪艷 王瑤

《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》是國家藥監(jiān)局頒布的用于規(guī)范藥物非臨床安全評價試驗的法規(guī)，簡稱GLP。GLP實驗室是指實驗室按照GLP的要求開展藥物非臨床安全性試驗，GLP實驗室應通過國家藥監(jiān)督局的行政許可認證。GLP實驗室在開展藥物非臨床安全性評價試驗時，藥物的含量分析、標本的制備和檢測以及毒性病理學檢驗等試驗操作均需使用多種試劑。我國《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）第五章第十九條規(guī)定：“實驗室的試劑和溶液等均應當貼有標簽，標明品名、濃度、貯存條件、配制日期及有效期等。研究中不得使用變質(zhì)或者過期的試劑和溶液?！盵1]該規(guī)定對實驗室用試劑的標識和有效性提出明確要求。GLP實驗室的試劑管理應包括試劑的儲存、使用和廢棄。

1 試劑的儲存和使用

不同的試劑對于儲藏的溫度、設施有不同的規(guī)定，并且在試劑的標簽上或說明書中注明，這是試劑管理的第一關(guān)注點，應將試劑儲存在與其環(huán)境要求一致的設施設備中，對環(huán)境條件有控制并留存記錄。根據(jù)GLP實驗室中試劑的用途可將試劑分為化學試劑和臨床檢驗專用試劑。

1.1 化學試劑 試驗用化學試劑屬于化學品，國家對特殊的化學品有專門的管理規(guī)定，在GLP符合性檢查時，除了需要符合GLP的規(guī)定外，還需要關(guān)注符合國家的相關(guān)規(guī)定。我國現(xiàn)行的化學品的特別規(guī)定包括國務院2011年3月頒布的《危險化學品安全管理條例》[2]，并分批次頒布《首批重點監(jiān)管的危險化學品名錄》[3]、《第二批重點監(jiān)管的危險化學品名錄》、《第二批重點監(jiān)管的危險化學品安全措施和應急處置原則》[4]；2005年國務院頒布《易制毒化學品管理條例》，并在條例中附表“易制毒化學品的分類和品種目錄”[5]，2014年發(fā)布《國務院辦公廳關(guān)于同意將1-苯基-2-溴-1-丙酮和3-氧-2-苯基丁腈列入易制毒化學品品種目錄的函》[6]，2017年發(fā)布《國務院辦公廳關(guān)于同意將N-苯乙基-4-哌啶酮、4-苯胺基-N-苯乙基哌啶、N-甲基-1-苯基-1-氯-2-丙胺、溴素、1-苯基-1-丙酮列入易制毒化學品品種目錄的函》[7]；2005年國務院頒布《麻醉藥品和精神藥品管理條例》[8]，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布麻醉藥品和精神藥品品種目錄，現(xiàn)有386種[9]；2010年3月國家衛(wèi)生部頒布《藥品類易制毒化學品管理辦法》，并附有《藥品類易制毒化學品品種目錄》[10]；2017年5月公安部發(fā)布《易制爆危險化學品名錄》（2017年版）[11]，2019年頒布《易制爆危險化學品治安管理辦法》[12]。結(jié)合上述的法律法規(guī)，總結(jié)在GLP符合性檢查中遇到的情況，化學試劑管理方面容易出現(xiàn)保管和使用控制不到位的情況。在使用易制毒試劑或易制爆試劑時，沒有入庫登記或流向控制記錄，無法溯源，與國家的相關(guān)要求不符。我國有針對危險化學品、易制毒和易制爆試劑專用庫房的管理和設計要求的規(guī)范，對于實驗室少量保存的試劑，目前需要關(guān)注其儲存中的防火、防意外放電、防揮發(fā)和防盜，貯存所需的環(huán)境溫濕度要求根據(jù)說明書確認即可。試劑質(zhì)量的控制是試劑管理的重要內(nèi)容，對試驗結(jié)果有重要影響的化學試劑可進行關(guān)鍵控制指標的檢驗，并留存檢驗結(jié)果和試劑信息，實驗室需要制定試劑檢驗的標準操作規(guī)程和檢驗結(jié)果的判定標準，含量測定或毒代動力學分析中使用的主要試劑應進行質(zhì)量控制。

1.2 臨床檢驗專用試劑 目前泛指用于測定臨床觀察指標所用的試劑，在GLP實驗室中一般指生化儀、血液分析儀、血凝學分析儀、尿液分析儀、電解質(zhì)分析儀和流式細胞分析儀等儀器使用的試劑。該類試劑的管理中需要關(guān)注測定用質(zhì)控品的數(shù)據(jù)和信息管理、測定試劑的有效期、說明書和使用的管理。臨床檢驗用的試劑需要根據(jù)實際需求制定質(zhì)量控制方法，每家試劑公司的產(chǎn)品均配有指定的定值質(zhì)控和/或定標品，其背景數(shù)據(jù)和賦值說明是需要留存的資料，隨著時間的積累可以形成實驗室的質(zhì)控數(shù)值的背景數(shù)據(jù)、臨檢試劑背景信息和實驗室的質(zhì)控圖，可以對質(zhì)控品、定標品和試劑的質(zhì)量，以及儀器狀態(tài)進行評估。測定用質(zhì)控品、定標品和所用試劑均應配有使用記錄，記錄有日期、生產(chǎn)單位、批號、數(shù)值范圍和實驗室測定數(shù)據(jù)等。臨床檢驗用試劑在毒理學評價中起著至關(guān)重要的作用，它的有效期將決定測定數(shù)值是否真實，所以試劑的效期管理尤為重要。臨床檢驗用試劑的效期根據(jù)檢測的指標差異很大，例如血液分析儀的血液質(zhì)控一般有效期為3個月，如果質(zhì)控品需由國外進口，訂購時尤其需要關(guān)注運輸時長和有效期之間的平衡。生化指標測定用試劑容易出現(xiàn)效期混淆的情況，如果測定用試劑是小瓶大盒包裝，GLP符合性檢查時需要注意的不但是盒子或瓶子上標示的有效期，每種試劑在其被開瓶后，效期不再是標注日期，根據(jù)測定指標的種類不同均有各自的開瓶后使用期限，需要參考說明書，逐瓶注明開瓶日期和使用期限，并形成使用記錄。其他臨檢指標也需要根據(jù)試劑的具體情況進行逐項確認，并制定相應的管理記錄。臨床檢驗專用試劑的管理記錄不分散存于專題中，集中管理的方式便于統(tǒng)計和查詢。

2 試劑的廢棄

試劑的廢棄也是試劑管理的關(guān)注點，試劑廢棄的控制包括收集、儲存和移交處理。我國《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）第四章第十四條中規(guī)定“研究機構(gòu)應當具備收集和處置實驗廢棄物的設施；對不在研究機構(gòu)內(nèi)處置的廢棄物，應當具備暫存或者轉(zhuǎn)運的條件”。在實際執(zhí)行過程中需要關(guān)注對廢棄試劑的分類、密閉貯存和移交處理過程中的標識和記錄。當兩種以上的試劑混合時，除非明確了解混合后不具有危險性，否則需要單獨單罐存放并粘貼廢液的標識，注明試劑的名稱。因GLP實驗室一般不具備處理特殊廢棄物的能力和資質(zhì)，所以對于廢棄物的貯存和移交的數(shù)量應有明確的記錄。GLP實驗室產(chǎn)生的特殊廢棄物的處理應遵循我國的法律法規(guī)，我國在2004年頒布《中華人民共和國固體廢物污染環(huán)境防治法》中“第四章危險廢物污染環(huán)境防治的特別規(guī)定”中規(guī)定了危險廢棄物廢棄時的要求，并在附則中明確了法規(guī)中“危險廢物”的定義；第八十九條規(guī)定“液態(tài)廢物的污染防治，適用本法；但是，排入水體的廢水的污染防治適用有關(guān)法律，不適用本法?！盵13]2016年環(huán)境保護部頒布了《國家危險廢物名錄》（2016版），其中列有醫(yī)療廢物（HW01）、醫(yī)藥廢物（HW02）和廢藥物、藥品（HW03）等50類廢物[14]。在實際運行過程中，實驗室可參考上述規(guī)定來管理廢棄試劑，廢棄試劑需要關(guān)注有適宜的裝置儲藏，如防止爆炸和腐蝕，并應由專業(yè)的、有資質(zhì)的公司來處理危險廢物，并保留處理單位的資質(zhì)證明、雙方的合同或協(xié)議以及每批次廢棄物的移交處理記錄。2020年9月1日起將施行修訂的《中華人民共和國固體廢物污染環(huán)境防治法》[15]，關(guān)于危險廢物的相關(guān)規(guī)定更加細化，由九十一條款增至一百二十六條款[16]。

3 總結(jié)和討論

試劑管理需首先關(guān)注國家對特殊試劑的分類和規(guī)定，對化學試劑進行分類和依規(guī)管理，完善購買、儲存和領用的過程記錄。其次，實驗室對試劑的質(zhì)量應有控制措施，根據(jù)需要制定實驗室內(nèi)部的試劑質(zhì)量控制程序和合格標準，并留存完整的記錄。最后，實驗室需要制定試劑的使用控制程序，包括儲存環(huán)境控制、試劑信息管理和廢棄試劑的處理，需要關(guān)注實驗室的管理規(guī)定與法律法規(guī)的符合性。試劑的質(zhì)量控制是實驗數(shù)據(jù)準確的重要保證。在關(guān)注藥物毒理學評價結(jié)果時，也需要關(guān)注試劑對人、環(huán)境和社會的影響。